Что такое атипичные переломы

Atypical femoral fractures mimicking metastatic lesions in 2 patients taking denosumab
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5434608/

75-летняя женщина с историей метастатической молочной железы и немелкоклеточного рака легких сработала и упала на ее бедро. Рентгенограммы показали правый диафрагмальный перелом бедренной кости и пациент подвергался антероградной интрамедуллярной фиксации (рис. 1А). Рак молочной железы пациента был метастатическим в левое подвздошное крыло и позвоночный позвонок. Она получала ежемесячные инъекции denosumab в течение предыдущих 2 лет, чтобы помочь контролировать ее метастатическое заболевание, и отрицала наличие каких-либо предшествующих симптомов. Несмотря на то, что не было доказательств злокачественности при гистологическом анализе интраоперационных реанимаций, впервые предполагалось, что перелом возник из-за метастатического поражения. В ретроспективе первоначальный перелом имел вид атипичного перелома бедренной кости (AFF). Пациент продолжал дезосумаб, и ее правый перелом бедренной кости исцелился, но через 8 месяцев у нее появилось коварное прерывистое боль в ее левом бедре. Пациентка посетила своего онколога после 1 месяца симптомов, после чего были проведены рентгенограммы и сканирование кости, чтобы исключить злокачественность (рисунок 1B). Сканирование костей показало повышенную активность левого дистального диафиза бедренной кости. На следующий день после сканирования пациент упал, и рентгенограммы выявили левый дистальный третильный бедренный перелом, показывающий атипичные особенности, включая боковое корковое утолщение, для которого она прошла ретроградную интрамедуллярную фиксацию (рис. 1С).

Пациент 1. A. Правильная бедренная кость; начальный атипичный перелом. B. Получение изображений с помощью костей, полученных для оценки наличия метастатического заболевания, демонстрируя повышенное поглощение в левом дистальном диафизе бедра. Это поглощение указывало на стрессовые изменения в кости до завершения атипичного перелома бедренной кости. C. Ретроградная интрамедуллярная фиксация ногтей.

86-летний мужчина с историей метастатического рака предстательной железы упал, и рентгенограммы показали правый поперечный диафрагмальный перелом бедренной кости с боковым корковым утолщением, согласующийся с атипичным переломом (рис. 2А). Пациентка лечилась антероградным интрамедуллярным гвоздем, а гистология интраоперационных исследований была отрицательной для злокачественности. Пациент начал ежемесячное лечение denosumab за 3,5 года до перелома для лечения метастатического заболевания в области таза и позвоночника. За год до перелома пациент отметил правильную боль в бедре и рентгенограмму, сделанную за 5 месяцев до того, как перелом показал боковое корковое утолщение диафиза его бедренной кости (рис. 2B). Сканирование костей во время этой радиографии показало повышенное поглощение, и поражение было признано метастатическим заболеванием (рисунок 2C). Пациент был оценен ортопедическим хирургом, который оценил его как метастатическое поражение, и за этим последовало местное облучение бедра. За 1 месяц до травмы и после завершения лучевой терапии пациент был замечен для ортопедического наблюдения и продолжал сообщать о боли в бедрах, но дальнейшее вмешательство не проводилось.

Пациент 2. А. Правая бедренная кость; атипичный перелом. B. Правая бедренная кость после того, как у пациента развилась боль в бедрах, показана боковое кортикальное утолщение диафиза. C. Образцы сканирования костей, полученные для оценки наличия метастатического заболевания, демонстрирующие повышенное поглощение в правом среднем диафизе бедра. Первоначально это поглощение представляло собой метастатическое заболевание, хотя в конечном итоге оно подтвердило наличие изменений напряжения в костях перед завершенным атипичным переломом бедра.

Антирезорбтивные препараты, прежде всего бисфосфонаты, используются для лечения остеопороза и для лечения боли, связанной с метастатическим заболеванием кости. Возможным осложнением антирезорбтивных лекарств является нетипичный перелом бедренной кости (AFF), который чаще всего встречается в бедренном валу (Koeppen 2013). Бисфосфонаты связываются с кристаллами гидроксиапатита в костном матриксе, что в конечном итоге приводит к снижению резорбции кости (Drake et al., 2008). Хотя это может привести к улучшению плотности костной ткани, оно также нарушает нормальный гомеостатический баланс между остеобластами и остеокластами. Это изменение может привести к накоплению микро-повреждений и, в конечном счете, к AFF (Mashiba et al., 2000, Visekruna et al., 2008). Истинное заболевание этих атипичных переломов у пациентов с бисфосфонатным препаратом было трудно установить (Schilcher et al., 2015).

Denosumab — это недавно разработанное человеческое моноклональное антитело, которое связывается с рецепторным активатором каппа-B-лиганда ядерного фактора (RANK-L), предотвращая созревание, активацию и выживаемость остеокластов (Rizzoli et al., 2010). Он получил одобрение FDA в 2010 году для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастазами в кости и для лечения женщин в постменопаузе с остеопорозом. Хотя denosumab функционирует по другому механизму, чем бисфосфонаты, оба уменьшают резорбцию кости. Первоначальные результаты исследования FREEDOM, рандомизированное исследование denosumab у 7 868 женщин, не выявили никаких AFF у участников (Cummings et al., 2009). Последующее расширение FREEDOM отмечало только 2 AFF во время лечения с общей частотой менее 1 перелома на 10 000 исследуемых лет (Bone et al., 2013, Papapoulos et al., 2015). В исследованиях фазы III, оценивающих использование denosumab для метастатического скелетного заболевания и множественной миеломы, также не сообщалось ни о каких AFF (Lipton et al., 2012). В последнее время в отчетах стало известно, что denosumab, как и бисфосфонаты, может привести к развитию AFF (Paparodis et al., 2013, Villiers et al., 2013, Drampalos et al., 2014, Schilcher and Aspenberg 2014, Thompson et al., 2014, Khow and Yong 2015, Selga et al., 2016). Мы представляем 2 случая, когда пациенты развивали АФФ при одновременном приеме denosumab для метастатического рака и в которых продромальные симптомы считались прежде всего связанными с новыми метастатическими поражениями и не были вторичными по отношению к развивающимся переломам. Мы получили информированное письменное согласие обоих пациентов на публикацию этого отчета.

6 отчетов о случаях привели убедительные доказательства того, что AFF могут быть связаны с использованием denosumab для остеопороза (Villiers et al., 2013, Drampalos et al., 2014, Schilcher and Aspenberg 2014, Thompson et al., 2014, Khow and Yong 2015, Selga et al. 2016). Во всех предыдущих случаях были описаны AFF, которые наблюдались у женщин, получавших denosumab в течение двух лет для лечения остеопороза. У наших 2 пациентов, по-видимому, развились атипичные переломы бедра, а при месячном лечении деносумабом при метастатической злокачественности. Пациенты, получающие denosumab для минимизации скелетных осложнений, связанных с метастатическим раком, получают более высокое дозирование (120 мг против 60 мг) и более частое дозирование (ежемесячно или два раза в год), чем пациенты, проходящие лечение, связанное с остеопорозом (Lipton et al., 2012, Papoulos et al. 2015). Пациенты с AFF в предыдущих отчетах имели предыдущую терапию бисфосфонатом, тогда как пациенты, описанные в этом случае, не имели такого воздействия. Ранее отмечались атипичные переломы бедренной кости у пациентов с высокой дозой бисфосфонатной терапии злокачественных новообразований (Puhaindran et al., 2011). Насколько нам известно, ранее не было сообщений о пациентах, поддерживающих AFF, при лечении denosumab для метастатического заболевания.

Читайте также: Перелом позвонка осколок

Наши пациенты выдержали AFF 2, 3 и 3,5 года после начала терапии denosumab. Эти интервалы времени до перелома больше, чем в предыдущих отчетах, которые отмечали переломы после 1 недели до 18 месяцев лечения (Paparodis et al., 2013, Villiers et al., 2013, Drampalos et al., 2014, Schilcher and Aspenberg 2014, Thompson et al. 2014, Khow and Yong 2015, Selga et al., 2016), но на эти предыдущие отчеты, возможно, повлияло использование предыдущего бисфосфоната. Исследование AFF с высокодозовой бисфосфонатной терапией для злокачественности показало среднюю продолжительность лечения 6 лет (Chang et al., 2012), что было значительно больше, чем у наших пациентов.

Переломы, наблюдаемые у наших пациентов, соответствовали критериям AFF в соответствии с Целевой группой Американского общества костей и минералов 2013 года (Shane et al., 2014), поскольку они были расположены в бедренном диафизе и удовлетворяли всем 5 основным критериям, включая: низкоэнергетические механизмы, происходящие из боковой коры, с участием обеих коры, как правило, не расщепляются и демонстрируют локализованное периостальное или эндостальное утолщение боковой коры. Левый перелом бедренной кости, наблюдаемый у первого пациента (рис. 1C), по-видимому, был самым дистальным индуцированным denosumab AFF, зарегистрированным до сих пор, требующим ретроградного гвоздя, сохраняя при этом классические отличительные черты AFF.

Как и у нашего первого пациента, в предыдущих докладах были отмечены высокая частота двустороннего участия связанных с denosumab AFFs с одним случаем одновременных переломов (Selga et al., 2016), 2 случая с одновременными изменениями (Villiers et al., 2013, Thompson et al. 2014) и 1 случай последовательных AFF, приблизительно на один год (Drampalos et al., 2014). Аналогичные данные были получены у пациентов, получавших лечение бисфосфонатом с высокой дозой для скелетных метастазов, причем 5 из 6 пациентов показали двустороннее участие в одной серии (Chang et al., 2012). У нашего пациента первоначальный перелом не был признан в то время как AFF, и он был признан ретроспективно только во время второго перелома. Точно так же начальное кортикальное утолщение, боль в бедре и повышенное поглощение при сканировании костей у второго пациента были неправильно диагностированы как метастатическое заболевание даже после ортопедической оценки. У пациента, получающего лечение denosumab для метастатического рака, диагностический дифференциал для боли в бедрах должен включать атипичный перелом бедренной кости, который может потребовать прекращения приема лекарств и ограничений веса или профилактической фиксации.

Источник

АЛЕНДРОНОВАЯ КИСЛОТА

Риск атипичных переломов диафиза бедренной кости

Бисфосфонаты являются эффективными антирезорбтивными средствами, широко используемыми для лечения остепороза у мужчин и у женщин в постменопаузуальном периоде. Однако не все аспекты безопасности длительного применения препаратов данной группы лекарственных средств на сегодняшний день хорошо изучены. В ходе пострегистрационного мониторинга безопасности была выявлена серия случаев развития атипичных стрессовых переломов у некоторых пациентов, длительно принимавших алендроновую кислоту. Чаще всего переломы затрагивали бедренную кость или располагались дистальнее мыщелков большеберцовой кости и возникали на фоне минимальной травмы либо при отсутствии воздействия травмирующего фактора как такового. В большинстве из выявленных случаев алендроновая кислота принималась длительно: от 18 месяцев до 10 лет. Характерным для многих случаев было наличие предшествующих болей в области пораженной кости за несколько недель или месяцев до развития перелома.

Следует отметить, что в исследованиях на животных была установлена способность алендроновой кислоты вызывать микро-поражения костной ткани, тормозить восстановление и заживление кости. Общее число случаев переломов, выявленное в процессе клинических испытаний, было низким и некоторые из случаев могли быть обусловлены заболеванием пациента или сопутствующей терапией. Однако в ходе пересмотра данных по безопасности по всему классу препаратов было выявлено 115 случаев стрессовых переломов на фоне приема алендроновой кислоты (из них 84 случая переломов бедренной кости). Биопсия костной ткани у нескольких пациентов показала наличие выраженного подавления костного обмена и существенное замедление или, в некоторых случаях, полное подавление процесса заживления. С теоретической точки зрения способность бисфосфонатов подавлять костный обмен может приводить к накоплению микро-поражений костной ткани. Следует отметить, что подмыщелковые переломы и переломы диафиза бедренной кости являются достаточно редкими и составляют приблизительно до 3,86% и 2,86% соответственно от общего числа остеопоретических переломов. При этом было выявлено, что 37% пациентов с данными Атипичные переломы диафиза бедренной кости у женщин в

типами переломов постменопаузе на фоне приема алендроната. Цит. по:NEJM 2008;

358:1304-1306

принимали бисфосфонаты. Характерным для многих пациентов, длительно принимавших бисфосфонаты (7,3±1,8 лет), являлось наличие специфических рентгенографических особенностей перелома, проявляющихся поперечным или скошенным под углом до 30º переломом кости с диффузным истончением кортикального слоя проксимальной части диафиза бедренной кости. Таких особенностей не наблюдалось при переломе у пациентов, принимавших бисфосфонаты на протяжении меньшего периода (2,8±1,3 лет).

В целом имеющиеся данные подтверждают определенную взаимосвязь между длительным приемом алендроновой кислоты и атипичным стрессовым переломом ввиду крайне специфичного характера переломов: монокортикальный клюв, двусторонний характер повреждения, наличие продромальной боли перед переломом, плохое срастание кости. Предполагают, что в основе данного осложнения лежит способность бисфосфонатов подавлять костный обмен с повышением степени минерализации и, соответственно, хрупкости кости. Вопрос об отнесении данного подозрения на всю группу бисфосфонатов на сегодняшний день остается открытым, в связи с чем внутригрупповое переведение пациентов с одного препарата на другой рассматривается как необоснованное. Однако возможность того, что прием других препаратов группы бисфосфонатов сопряжен с повышенным риском развития атипичных стрессовых переломов не является исключенным.

Соотношения риск-польза для алендроната остается положительным. Однако регуляторными органами принято решение о необходимости дополнений в инструкцию по медицинскому применению и листок-вкладыш в разделы «ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ» и «ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ».

В раздел «ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ» будет включена следующая информация:

У пациентов длительно принимавших бисфосфонаты были выявлены случаи стрессового перелома проксимальной части диафиза бедренной кости (в большинстве случаев длительность приема алендроната составляла от 18 месяцев до 10 лет). Переломы происходили на фоне минимальной травмы либо при отсутствии травмы. Ряд пациентов за несколько недель или месяцев до перелома испытывали боль в области бедра, зачастую связанную со специфическими для стрессового перелома рентгенографическими характеристиками. Переломы зачастую были двусторонними, в связи с чем у пациентов с переломом бедренной кости на фоне бисфосфонатов необходимо проводить обследование контралатеральной бедренной кости. Данные переломы характеризовались плохим срастанием. Рекомендуется рассмотреть возможность отмены бисфосфоната у пациентов со стрессовыми переломами на основании индивидуальной оценки соотношения риск-польза.

Раздел «ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ» дополняется информацией о риске стрессовых переломов проксимальной части бедренной кости. В листке-вкладыше также приводится информация о возможных предшествующих перелому симптомах: болях в области бедра, слабости или дискомфорте.

Alendronic acid and the risk of stress fractures of the proximal femoral shaft. Final SPC and PIL wording agreed by the PhVWP in Aprol 2009//CMD(h)/PhVWP/252856/2009.-April 2009
Bisphosphonates. Risk of atypical stress fractures. WHO Pharmaceutical Newsletter.No.2, 2009
Atypical Fractures and Femoral Diaphysis in Postmenopausual Women Taking Alendronate. NEJM 2008;358:1304-1306
Assessment Report for Advorance.EMEA/CHMP/188937/2009
Frankie Leungl et al. Unexpected outcome (positive or negative) including adverse drug reactions. BMJ.-March 2009

Источник

презентация случая

Женщина 62 лет обратилась в нашу амбулаторную клинику с болью с локтевой стороны предплечья правой (доминантной) руки, которая возникла внезапно после поднятия легкого предмета семь дней назад. Пациентка не переносила каких-либо травм или падений. Обычное рентгенографическое исследование показало перелом проксимальной трети локтевой кости. Это был поперечный перелом с выраженным склерозом кости по линии перелома.

Какому заболеванию наиболее соответствует описанная клиническая картина?

Остеоартрит
Остеопороз
Ревматоидный артрит

история болезни

Анамнез пациентки включал сахарный диабет 2-го типа, ревматоидный артрит и артериальную гипертензию, диагностированную 12 лет назад. Более того, 7 лет назад в связи с болью в пояснице она прошла рентгенодиагностическое исследование, которое показало остеопоротический перелом L1.

ЭКСПЕРТИЗА И ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При общем осмотре наблюдалась болезненность при пальпации тела локтевой кости и боль при движениях в локтевом и лучезапястном суставах. Нейрососудистое обследование не показало каких-либо отклонений. Обычное рентгенографическое исследование показало перелом проксимальной трети локтевой кости. Более того, была замечена гипертрофическая мозоль в дистальном отделе локтевой кости. Это был поперечный перелом с выраженным склерозом кости по линии перелома.

управление

На основании низкого T-показателя, измеренного при ДЭРА, был диагностирован остеопороз, в связи с чем было начато лечение бисфосфонатом (алендронат натрия 70 мг/неделю). Пациентка все еще продолжала лечение бисфосфонатом, которое было начато примерно 7 лет назад. Три года назад она перенесла двустороннее последовательное тотальное эндопротезирование тазобедренных суставов в связи с выраженным коксартрозом, связанным с ревматоидным артритом, и на протяжении одного года использовала трость при ходьбе. В период реабилитации, когда пациентка все еще пользовалась тростью, она перенесла стрессовый перелом дистального отдела локтевой кости, по поводу которого проходила консервативное лечение.

При продолжительном применении бисфосфонатов они могут накапливаться в большом количестве в местах соединения частей скелета, что может приводить к несрастанию или задержке срастания переломов на фоне консервативной терапии. В связи с переломом доминантной руки нашей пациентке требовалась ранняя мобилизация, на основании чего ей было предложено хирургическое лечение (открытая репозиция и фиксация пластиной или винтом), однако пациентка отказалась от него. Лечение бисфосфонатом было прекращено, а на пораженную конечность была наложена длинная гипсовая лонгета. Лабораторные показатели, измеренные с целью принятия решения о продолжении лечения бисфосфонатами после заживления перелома, включая уровень кальция, фосфатов, щелочной фосфатазы, витамина D, гормонов щитовидной и паращитовидной железы, соответствовали норме.

На 4-й неделе длинная гипсовая лонгета была заменена на короткую, которую пациентка носила еще в течение двух недель. После снятия гипсовой лонгеты спустя 6 недель боли не наблюдалось, однако признаки срастания кости в месте перелома отсутствовали. Пациентка продолжала отказываться от хирургического лечения. После последнего визита на 6-й неделе пациентка была потеряна для наблюдения.

обсуждение

Стрессовые переломы верхних конечностей по типу усталостных (связанных с перегрузкой) или патологических переломов (связанных с нарушением структуры костной ткани) наблюдаются редко8. Стрессовые переломы локтевой кости встречаются реже всего. Такие переломы наблюдаются преимущественно у спортсменов. Sujino с соавт. и Steunebrink с соавт. сообщали о случаях перелома обеих локтевых костей у фехтовальщика кэндо и тяжелоатлета, соответственно15, 16. Помимо перегрузки во время занятий спортом, стрессовые переломы локтевой кости могут быть связаны с использованием костылей, как недавно описали Grace с соавт.17. Такой тип переломов также возможен при перегрузке, связанной с многократной нагрузкой на верхнюю конечность.

В современных публикациях описано небольшое количество случаев перелома локтевой кости на фоне длительного применения бисфосфонатов8–14. В рамках последнего систематического обзора Tan с соавт. идентифицировали всего семь пациентов с переломами локтевой кости на фоне длительного применения бисфосфонатов8. Они подчеркнули, что переломы, связанные с длительным применением бисфосфонатов, имеют характерные рентгенографические особенности и общие факторы риска. Согласно результатам их анализа, все пациенты принимали бисфосфонаты на протяжении от 7 до 15 лет и имели такие предрасполагающие факторы, как пожилой возраст, женский пол и потребность во вспомогательных приспособлениях для ходьбы. Наша пациентка также получала терапию бисфосфонатом в течение 7 лет и пользовалась костылями при ходьбе. Более того, в большинстве случаев наблюдался перелом доминантной верхней конечности, как и у нашей пациентки. В отличие от переломов бедренной кости, для переломов локтевой кости не свойственен какой-либо определенный вид травмы. Как следствие, врачи могут пропускать диагноз в связи с атравматичным характером этих переломов. Neviaser с соавт. описал 25 случаев перелома бедренной кости, индуцированных приемом бисфосфонатов, и проанализировал картину переломов у этих пациентов. В общей сложности 20 из 25 пациентов имели аналогичные характеристики перелома, а именно: поперечный перелом, кортикальное утолщение и склероз7. Tan с соавт. также сообщали, что случаи перелома локтевой кости, носили поперечный характер, располагались в проксимальном отделе локтевой кости, не были оскольчатыми, имели локализованное периостальное или эндостальное утолщение в месте перелома и генерализованное кортикальное утолщение диафиза8.

Несмотря на то, что точные механизмы развития таких типичных переломов не установлены, предполагается, что нарушение обновления костной ткани ведет к хрупкости кости, как при врожденном остеосклерозе13. Лечение таких переломов связано с несколькими проблемами. Во-первых, могут возникнуть трудности при фиксации костных отломков с целью придания первичной стабильности. Во-вторых, срастание перелома не всегда возможно или происходит с задержкой. Если лечение бисфосфонатом все еще продолжается, его следует немедленно прекратить, поскольку наблюдались случаи, когда накопление бисфосфонатов на поверхности костных отломков не позволяло остановить резорбцию в месте перелома10–13.

Важную роль играет ранняя диагностика несмещенных скрытых переломов, при которых рекомендуется профилактическая хирургическая фиксация в связи с трудностями фиксации костных отломков. В случае перелома локтевой кости следует прибегать к открытой репозиции и фиксации, даже при несмещенных или неполных переломах. Tang и Kumar описали случай несрастания перелома локтевой кости на фоне консервативного лечения (ношение гипсовой лонгеты в течение 2 месяцев), похожий на наш случай12.

учусь:

Во-первых, при выявлении повышения МПК и снижения биохимических маркеров ремоделирования костной ткани (перекрестно-связанные N-телопептиды коллагена 1-го типа, перекрестно-связанные С-телопептиды коллагена 1-го типа, костно-специфическая щелочная фосфатаза, остеокальцин и пропептид коллагена 1-го типа в моче) относительно исходных уровней необходимо незамедлительно прекратить лечение бисфосфонатом с целью предотвращения атипичных переломов. Считается, что до принятия решения о необходимости прерывания лечения следует проводить повторный анализ по системе оценки риска переломов (FRAX) для каждого отдельного пациента.18,19.

Во-вторых, врачи должны помнить о риске патологических переломов, в том числе верхней конечности, на фоне длительного применения бисфосфонатов