Заживление ран и переломов
Заживление ран представляет собой сложный и динамический процесс замены омертвевших и отсутствующих клеточных структур, и слоев ткани.
Процесс заживления ран у взрослого человека можно разделить на 3 или 4 этапа. Согласно трехфазной концепции выделяют воспалительную, фибробластическую и фазу созревания и ремоделирования ткани. В четырехфазной концепции есть фазы гемостаза, воспаления, пролиферации и ремоделирования.
При трехфазном подходе фаза гемостаза содержится в воспалительной фазе. Кроме того, некоторые фазы имеют более одного названия, например, ремоделирование или созревание и пролиферация или грануляция.
Воспалительная фаза наступает сразу после травмы и длится примерно 6 дней. Фибробластическая фаза наступает при прекращении воспалительной фазы и может длиться до 4 недель. Созревание рубцов начинается на четвертой неделе и может длиться годами.
В широких рамках этих фаз заключена сложная и скоординированная серия событий, которые включают хемотаксис, фагоцитоз, неоколлагенез, деградацию коллагена и ремоделирование коллагена. Среди других важнейших для заживления ран процессов можно выделить ангиогенез, эпителизацию и производство новых гликозаминогликанов (GAG) и протеогликанов. Кульминацией данных биологических событий является замена нормальных структур кожи опосредованной фибробластами рубцовой тканью.
Рубцевание
Все раны на коже взрослого человека заживают с образованием шрама, который представляет собой плотное образование, состоящее из соединительной ткани. То, каким будет итоговый рубец, зависит от степени и характера повреждений, индивидуальных особенностей организма и прочих факторов. 
Гипертрофическое и келоидное рубцевание
Иногда процесс заживления сопровождается избыточной пролиферацией фибробластов с образованием гипертрофического рубца, ограниченного участком раны. Еще более интенсивное размножение фибробластов может привести к образованию келоида. В отличие от гипертрофических, келоидные рубцы выдаются за границы травмированной области. При Келоидах коллаген гуще, расположен не регулярно и чаще вызывает боль. В гипертрофическом рубце коллаген тоньше и расположен более параллельно ране.
Гипертрофическое рубцевание встречаются во всех расах, хотя в меньшей степени у молодых и пожилых людей. Келоидное рубцевание чаще наблюдается у людей с не белым цветом кожи.
Атрофическое рубцевание
С другой стороны, не достаточное размножение фибробластов может приводить к формированию атрофического рубца, который формируется вследствие нехватки коллагена. В результате рубцовый слой получается очень тонким и область рубца располагается ниже уровня окружающего его кожного покрова. Такой вид рубцевания более характерен для светлокожих людей
Виды заживления ран
Конечным результатом любого процесса заживления является восстановление дефекта ткани.
Выделяют три основных вида заживления ран:
Первичное заживление
Отсроченное первичное заживление
Заживление вторичным натяжением.
Четвертый вид – это заживление, которое имеет место при поверхностных ранениях кожи.
Вид 1
Первичное заживление раны или заживление первичным натяжением происходит, когда края раны располагаются очень близко друг к другу либо соприкасаются. Этот способ заживления приводит к гибели минимального количества клеточных компонентов, характеризуется быстрым восстановлением целостности ткани и образованием малозаметного рубца.
Вид 2
Если края раны не были сведены немедленно, происходит задержка первичного заживления раны. Этот способ заживления может быть желателен в случае загрязненных ран. К четвертому дню фагоцитоз загрязненных тканей идет полным ходом, и происходят процессы эпителизации, отложения коллагена и созревания. Инородные материалы обволакиваются макрофагами, которые могут превращаться в эпителиоидные клетки, окруженные мононуклеарными лейкоцитами, образуя гранулемы. Обычно в этот момент рана закрывается хирургическим путем. Если рана не была должным образом очищена, может развиться хроническое воспаление, в результате чего появляются заметные рубцы.
Вид 3
Третий способ заживления известен как вторичное заживление или заживление вторичным натяжением. Вторичное заживление раны сопровождается значительно более интенсивной воспалительной реакцией, по сравнению с первичным заживлением. Для того, чтобы закрыть рану, организм вырабатывает большее количество гранулематозной ткани. Считается, что превращение фибробластов в миофибробласты, которые напоминают сократительную гладкую мышцу, способствует сокращению поверхности раны. Эти миофибробласты максимально присутствуют в ране с 10-го по 21-й день.
Вид 4
Эпителизация — это процесс, посредством которого эпителиальные клетки мигрируют и реплицируются через митоз и пересекают рану. В ранах, которые имеют не большую глубину, затрагивая только эпидермис и поверхностную дерму, эпителизация является преобладающим методом заживления. Раневая контрактура не является распространенным компонентом этого процесса, если в нее вовлечены только эпидермис или эпидермис и поверхностная дерма.
Последовательность событий при заживлении ран
После повреждения ткани, первичной реакцией обычно является кровотечение. Каскад вазоконстрикции и коагуляции начинается со сгущения крови, немедленно пропитывающей рану, что приводит к гемостазу. Далее, в результате процесса дегидратации образуется струп. Затем следует приток воспалительных клеток с выделением клеточных веществ и медиаторов. Происходит ангиогенез, реэпителизация, образование новых клеточных и внеклеточных компонентов.
Гемостаз
Первоначально травма приводит к оттоку крови и лимфатической жидкости. Также в ходе этого процесса создается начальный репаративный коагулят. При этом задействованы внутренние и внешние механизмы свертывания крови. Внутренний механизм осуществляется с помощью тромбоцитов, а внешний происходит при непосредственном участии тканевых факторов. После сужения сосудов тромбоциты прилипают к поврежденному эндотелию и выделяют аденозиндифосфат (АДФ), способствуя слипанию тромбоцитов и закрытию раны. После завершения кратковременной вазоконстрикции сосуды расширяются, что способствует притоку большего количества тромбоцитов и других клеток крови.
На этом этапе можно говорить о начале воспалительной фазы. Иногда воспалительную фазу выделяют в качестве отдельной, хотя она начинается во время фазы гемостаза, что подтверждает пересекающуюся природу процессов заживления.
Тромбоциты и лейкоциты выделяют множество факторов, ускоряющих процесс заживления. Альфа-гранулы высвобождают тромбоцитарный фактор роста (PDGF), тромбоцитарный фактор IV и трансформирующий фактор роста (TGF) -β). Происходят процессы воспаления, деградации коллагена и коллагеногенеза, образования миобластов из трансформированных фибробластов, роста новых кровеносных сосудов и реэпителизации.
Эти процессы опосредуются множеством цитокинов и факторов роста. Интерлейкины сильно влияют на воспалительный процесс. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и другие факторы ускоряют образование кровеносных сосудов, и некоторые из них выполняют несколько функций, таких как фактор роста фибробластов (FGF) -2, который влияет не только на процесс ангиогенеза, но и на процесс реэпителизации. Вазоактивные амины, такие как гистамин и серотонин, высвобождаются из плотных тел, обнаруженных в тромбоцитах. Фактор роста тромбоцитов (PDGF), наряду с Трансформирующим фактором роста бета (TGF-β), является мощным модулятором фибробластического митоза. Митоз обуславливает образование плодовитых коллагеновых фибрилл на более поздних стадиях. Фибриноген расщепляется на фибрин, и формирует основу для завершения процесса коагуляции. Фибрин обеспечивает структурную поддержку клеточных составляющих этапа воспаления.
Воспаление
Воспалительная фаза начинается во время фазы гемостаза. На раннем этапе воспалительной фазы преобладают полиморфноядерные лейкоциты (PMN), в то время как на более позднем этапе преобладают моноциты / макрофаги.
В течение первых 6-8 часов начинается следующая фаза процесса заживления, увеличивается количество PMN в ране. TGF-β облегчает миграцию PMN из окружающих кровеносных сосудов. Эти клетки очищают рану. PMN достигают своего максимального количества через 24-48 часов. Примерно к 72 часу их концентрация начинает уменьшаться. В это время высвобождаются другие хемотаксические агенты, включая FGF, TGF-β и TGF-α, PDGF и активированные плазмой комплементы C3a и C5a (анафилактические токсины). Они изолируются макрофагами или погребаются в струпе.
По мере дальнейшего развития процесса воспаления, из сосудов выделяются моноциты. После того, как моноциты покидают сосуды, их называют макрофагами. Макрофаги продолжают процесс очищения и вырабатывают различные факторы роста в течение 3-4 дней. Макрофаги управляют размножением эндотелиальных клеток с прорастанием новых кровеносных сосудов и дупликацией клеток гладких мышц. Многие факторы, влияющие на процесс заживления ран, выделяются макрофагами. К ним относятся TGF, цитокины и интерлейкин (IL) -1, фактор некроза опухоли (TNF) и PDGF.
Гранулирование
Данный этап состоит из нескольких подфаз. Эти субфазы не происходят в дискретных временных рамках, но представляют собой общий и непрерывный процесс. Подфазами являются фиброплазия, отложение матрикса, ангиогенез и реэпителизация.
Фиброплазия
Через 5-7 дней фибробласты мигрируют в рану, откладывая новый коллаген подтипов I и III. В начале нормального заживления ран преобладает коллаген типа III, но позднее его заменяет коллаген типа I.
Тропоколлаген является предшественником всех типов коллагена и трансформируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме клетки, где пролин и лизин гидроксилируются. Возникают дисульфидные связи, позволяющие 3 нитям тропоколлагена образовывать тройную спираль, называемую проколлагеном. Поскольку проколлаген секретируется во внеклеточное пространство, пептидазы в клеточной стенке расщепляют концевые пептидные цепи, создавая истинные коллагеновые фибриллы.
Отложение матрикса
Рана насыщается гликозаминогликанами (GAG) и фибронектином, продуцируемым фибробластами. Эти GAG включают гепарансульфат, гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат и кератансульфат. Протеогликаны — это GAG, которые ковалентно связаны с белковым ядром и способствуют отложению матрикса.
Ангиогинез
Ангиогенез является продуктом отростков материнских сосудов. Формирование новой сосудистой сети требует деградации внеклеточного матрикса и базальной мембраны с последующей миграцией, митозом и созреванием эндотелиальных клеток. Считается, что основной фактор роста фибробластов (FGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста модулируют ангиогенез.
Реэпителизация
Реэпителизация происходит при миграции клеток с периферии раневой и придаточной структур. Этот процесс начинается с увеличения количества клеток в течение 24 часов. Деление периферических клеток происходит в течение 48-72 часов, в результате чего образуется тонкий слой эпителиальных клеток, который заполняет рану. Считается, что эпидермальные факторы роста играют ключевую роль на данном этапе заживления раны.
Эта последовательность субфаз может длиться до 4 недель в чистой и незагрязненной ране.
Ремоделирование / созревание
После третьей недели рана претерпевает множество изменений, известных как ремоделирование. Последние могут длиться годами после первоначальной травмы. Коллаген разлагается и откладывается равномерно, что не приводит к изменению количества коллагена, присутствующего в ране. Отложение коллагена при нормальном заживлении ран достигает пика на третьей неделе после образования раны. Сокращение раны (контракция) — это непрерывный процесс, который частично происходит из-за пролиферации специализированных фибробластов, называемых миофибробластами. По структуре миофибробласты напоминают сократительные гладкомышечные клетки. Сокращение раны происходит в большей степени при вторичном заживлении, нежели чем при первичном. Максимальная прочность на разрыв раны достигается к 12-й неделе.
Лечение ран
Современные исследования в области заживления ран направлены на изучение агентов, которые влияют на процессы, связанные с восстановлением поврежденных тканей. Лазерные методы и иные методы применяются для усиления пролиферации клеток, миграции клеток и ускорения заживления ран. Было показано, что среда, кондиционированная клетками человека, улучшает время заживления кожи после лазера.
Ткань плода может заживать без рубцов благодаря уникальным характеристикам эпителиальных и мезенхимальных клеток плода и особенностям функционированию иммунной системы.
Такие агенты, как богатая тромбоцитами плазма (PRP) и эритропоэтин (EPO), являются модуляторами, которые оказывают положительное влияние на регенерацию тканей и успешно используются для ускорения заживления ран. Пищевые факторы также имеют большое значение для правильного заживления ран. Улучшение нутритивного статуса взрослых коррелирует с улучшением заживления ран.
Было показано, что мед менее полезен для заживления ран несмотря на то, что его применяли с ранних времен. Мед также вызывает задержку заживления при определенных типах ран.
С другой стороны, опубликованы доказательства того, что лечение медом приводит к более быстрому заживлению не глубоких ожогов, по сравнению с обычными методами лечения. Инфицированные послеоперационные раны могут заживать быстрее с использованием меда, нежели с использованием антисептиков и марли. Однако имеющиеся доказательства воздействия меда на другие типы ран — низкого или очень низкого качества.
Согласно некоторым исследованиям лекарства с наибольшим риском негативного влияния на заживление ран и целостность кожи включают антибиотики, противосудорожные препараты, ингибиторы ангиогенеза, стероиды и нестероидные противовоспалительные препараты. С другой стороны, лекарства, способствующие заживлению ран, включают сульфат железа, инсулин, гормоны щитовидной железы и витамины.
Исследования на крысах показали что кора турецкой сосны ( Pinus brutia) увеличивает скорость заживления ран. Также было установлено, что алоэ древовидное (Aloe arborescens) обладает лучшими целебными свойствами по сравнению с алоэ вера.
Соответствующая неврологическая стимуляция также имеет значение для заживления ран. В отчете за 2013 год было показано, что вызванное капсаицином повреждение нерва приводило к невропатии мелких волокон и было связано с более медленным заживлением мелких ран.
Стволовые клетки продолжают оставаться новым рубежом исследований в арсенале стратегий заживления ран. Было показано, что стволовые клетки, в частности жировые стволовые клетки, улучшают заживление ран. Дальнейшие исследования в этой области представляются многообещающими. Экзогенные стволовые клетки добываются из мезенхимы, обычно получаемой из костного мозга, но доступной и из других источников, используются при незаживающих воспалительных ранах
Резюме
Исследование процессов связанных с заживлением ран восходит к древним временам и продолжается по сей день. Интерес вырос в 1900-х годах, и к 1960 году стало понятно, что время заживления раны может быть уменьшено до 50%, если будут созданы соответствующие условия. Начиная с этого времени, количество исследований планомерно увеличивается. Ученые стремятся понять не только огромный набор внутренних и внешних факторов заживления ран, но также внутриклеточные, внеклеточные, молекулярные и биохимические процессы и взаимодействия, которые способствуют заживлению.
Процесс заживления ран представляет собой совокупность взаимосвязанных и сопутствующих событий. Понимание этих процессов и факторов, которые оказывают на них влияние, продолжает расширяться.
Источник
В результате механической перегрузки кости, то есть преобладания деформирующей силы над возможностью сопротивления, что приводит к потере целостности, возникают переломы. Был проведен подробный анализ видов переломов в зависимости от влияния приложения силы, ее распределения и свойств костной ткани. Вращающий момент, разрыв, изгиб и сжатие приводят к характерным повреждениям кости, таким как поперечные, косое, вколоченное или мелкооскольчатые переломы.
Структурное разрушение сопровождается нарушением кровоснабжения кости и определяет степень повреждения мягких тканей и нервно-сосудистых нарушений. Хорошее кровоснабжение нижней челюсти обусловлено относительно большой толщиной компактного слоя этой кости, который кровоснабжается из подлежащего слоя. Во всяком случае полноценное обильное кровоснабжение способствует заживлению и невосприимчивости к инфекции.
Восстановление функции и первоначальной структуры рассматривается как на биологическом, так и на механическом уровне. Большинство переломов заживает самопроизвольно вплоть до гистологического или биологического восстановления первоначального строения. Основой заживления раны кости служит нормальное функционирование клеток, правильное питание (то есть кровоснабжение) и наличие механически защищающей окружающей среды для фиксации краев. Вначале происходит внутренняя и поверхностная перестройка; затем сразу же наблюдается увеличение синтеза ДНК и интенсивное размножение клеток в поднадкостничной области.
Незрелая костная ткань замещается на зрелую, разрушающиеся клетки выделяют остеоид (внеклеточный матрикс), который минерализуется с образованием костных трабекул. Те трабекулы, которые достигли значительных размеров, обладают кровеносными капиллярами и недифференцированными клетками. При формировании новой костной ткани в области костной мозоли находятся остекласты. Во время заживления и дифференцировки остеокластов осколки кости замещаются зрелой пластинчатой костью, а трабекулы мозгового вещества расширяются.
Известны два типа заживления перелома в зависимости от степени фиксации кости. В действительности их значительно больше, но в клинической практике принято рассматривать два классических варианта заживления. Если фиксация костных отломков обеспечена хорошо, остеогенез проходит так, как это было описано выше; края обломков не смещаются друг относительно друга, что позволяет остеокластам пересекать и «сшивать» просвет трещины, связывая обломки. Это называется первичным заживлением или сращением кости. Если обеспечена фиксация перелома, участок перелома срастается первичным заживлением; при большом просвете между обломками сначала образуется грубоволокнистая костная ткань, которая затем вторично перестраивается в пластинчатую кость. Однако даже при наличии хорошей фиксации при слишком большом просвете между костными обломками такой способ остеогенеза не возможен, и просвет перелома заполняется волокнистой тканью, насыщенной сосудами.
Если же фиксация не обеспечена и происходит постоянное движение обломков кости относительно друг друга, заживление поперек трещины становится невозможным. Процесс или «каскад» дифференцировки ткани происходит начиная с образования грануляций из соединительной ткани, затем идет образование волокнистого хряща, его минерализация, образуется грубоволокнистая кость, которая впоследствии уплотняется в компактное вещество.
Такой процесс заживления через образование хрящевой мозоли называется вторичным заживлением кости или внекостной реакцией с последующим развитием волокнистого хряща и возможностью эндохондриального окостенения (рис. 1). Клеточные взаимодействия при этих процессах изучены хорошо. Наличие мышц и других мягких тканей непосредственно около надкостницы стимулирует активность этих процессов. Между волокнами мышц и надкостницы всегда находится выступившая из сосудов кровь (или гематома). А поскольку в гематоме имеются клетки воспаления (полиморфные, а затем и макрофаги) в прилежащей мышце происходит пролиферация фибробластов и других клеток с замещением дегенерирующих мышечных волокон.
Базофильная мембрана мышечных волокон теряет свою герметичность, позволяя фибробластам смешиваться с клетками гематомы и клетками периоста, формируя основную массу мозоли. Затем мозоль быстро прорастает небольшими артериолами и венулами.
Рис. 1. Виды заживления переломов. Внешний вид заживающего перелома зависит от его геометрического вида, степени подвижности, места перелома и изменений во время его сращения.
Полнейшее исчезновение следов перелома невозможно; края обломков кости непосредственно контактируют между собой только на непротяженных участках. След на месте перелома представляет из себя полосу различной ширины. Полнейшее отсутствие движения между фрагментами возможно только в местах соприкосновения костных фрагментов, а также в местах с наибольшей близостью между костными обломками. Если область перелома полностью иммобилизована или с самого начала, или по мере сращения костных обломков, прямое интеркортикальное сращение поперек плоскости перелома происходит в зонах наибольшего контакта фрагментов
(А). На первом этапе сращения иммобилизованные фрагменты заполняются тканью, характерной для пластинчатой кости (Б).
Последующая перестройка с энхондриальным сращением (В) приводит к постепенному возврату первоначальной целостности кости. Этот феномен заживления перелома без промежуточных этапов тканевой дифференциации называется прямым, или первичным, сращением кости. Непосредственно прямое сращение краев перелома встречается редко.
Чем дальше от точки соприкосновения фрагментов, тем больше вероятность движения между фрагментами, поэтому ширина линии перелома увеличивается. Заживление перелома в данном случае происходит с резорбцией краев обломков, формированием костной мозоли, межфрагментарного окостенения, происходящего путем каскадной дифференциации костной ткани. Это приводит к постепенной иммобилизации в процессе сращения. Этот вид заживления так же редок, как и прямое заживление. Между вышеперечисленными крайними случаями заживления переломов существует наиболее распространенный вид заживления, который заключается в образовании костной ткани из раздробленных фрагментов, которая заполняет область перелома (Г).
Во время одной из фаз заживления перелома подвижность одних костных фрагментов может увеличиться, а других прекращаться. Так при неосложненных переломах можно наблюдать широкое разнообразие видов заживления. Однако, как показывает практика, в каждом конкретном случае, из множества вариантов заживления, способ сращения перелома можно определить достаточно редко.
Следующая стадия изменения ткани — это формирование хряща в области самой мозоли, а также в непосредственной близости к области мембранного остегенеза на границе корковой и поднадкостничной зон. Скорость пролиферации клеток и секреция базофильного матрикса превышают скорость роста кровеносных сосудов. В результате этого область становится все более бессосудистой, и вокруг клеток с гипертрофированными ядрами хондрацитов, формируются лакуны.
Образование хряща продолжается по той же схеме, что и окостенение при остеогенезе или созревании. Зрелые гипертрофированные клетки, сопровождающие кровеносные сосуды, прикрепляются к костному фрагменту по мере его обызвествления; они перестраивают хрящ сначала до грубоволокнистой костной ткани, а затем, в результате мембранной оссификации, и до компактного вещества.
Механизм заживления кости через формирование хряща наиболее часто встречается в трубчатых костях, в мозговом и лицевом отделах черепа. Этот вид заживления обычен для нижней челюсти, хотя этот механизм наблюдается и в других областях, где нет условий для первичного заживления. Клинические условия, включая межфрагментарные смещения, могут влиять на процесс заживления. Диабет или неблагоприятное влияние метаболитов (при химиотерапии), которые угнетают формирование хряща, также могут оказывать большое влияние. Известно, что заживление переломов может происходить как первичным, так и вторичным путем одновременно.
Немалое значение оказывает и местная регуляция. Факторы роста, играющие важную роль в местной регуляции, могут вырабатываться клетками воспаления и находятся непосредственно в костном матриксе. В области мозоли остеобласты, макрофаги или хондроциты также синтезируют факторы роста. Основные факторы роста, выделяемые в области перелома, представлены на рис. 2. Вначале различными исследователями был описан TGF-P, выделяемый тромбоцитами в начале образования мозоли. Возможно, кислотный фактор роста фибробластов влияет на пролиферацию хондрацитов, в то же время в сформированной мозоли синтез TGF-P в матриксе нарастает, что, наряду с другими факторами, стимулирует формирует образование хондрацитов, инициируя тем самым окостенение через образование хряща.
Рис. 2. Факторы роста, обнаруженные в костной мозоли
¹TGF-p= трансформирующий фактор роста р (TGF-p); BMP = формообразующие белки кости; aFGF = кислотный фактор роста фибробластов; bFGF = щелочной фактор роста фибробластов; 2 HSPG = гепарансульфатсодержащий протеогликан (по Bolander, ME. Regulator of fracture repair and synthesis of matrix macromolecules. В кн.: Brighton CT, Friedlander G, Lane JM (eds). Bone formation and repair. Rosemont, IL: American Academy of Orthopedic Surgeons, 1994. С разрешения).
Эти, наиболее важные местные регуляторы заживления кости, включая формообразующие белки, синтезируются остеобластами. Дальнейшее изучение механизмов заживления кости, несомненно, окажет значительную помощь в разработке новых подходов к лечению переломов.
Craig D. Friedman
Остеосинтез и остеогенез мозгового и лицевого черепа
Опубликовал Константин Моканов
Источник