Перелом стронций

Резюме

Основной целью медикаментозного лечения остеопороза является предотвращение переломов. Однако при возникшем переломе также важно способствовать быстрому, протекающему без осложнений восстановительному процессу. В то же время эффективность антиостеопоротических препаратов в плане их влияния на процессы восстановления кости у человека изучена недостаточно. Стронция ранелат — антиостеопоротический препарат, который повышает интенсивность формирования и снижает резорбцию кости, что способствует эффективной консолидации переломов. В статье описаны 4 случая переломов, которые не срастались в течение 20 месяцев. Лечение стронция ранелатом
(2 г/сут) от 6 недель до 6 месяцев способствовало консолидации кости во всех четырех случаях. Эксперименты на животных подтвердили положительное влияние стронция ранелата на восстановление костной ткани благодаря улучшению ее состояния и микроархитектоники в районе перелома. Описанные здесь клинические случаи, даже без рандомизированного контроля, дают новую информацию о клинической эффективности медикаментозного лечения остеопороза относительно консолидации переломов. Необходимо проведение дальнейших исследований в этом направлении. Эффективное лечение переломов, особенно у больных с постменопаузальным остеопорозом, является важной проблемой ортопедических исследований. Приведенные в статье клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что стронция ранелат улучшает микроархитектонику костной ткани и ускоряет процесс консолидации переломов. Положительное влияние лечения остеопороза на консолидацию переломов является интересным фактом и заслуживает дальнейшего клинического изучения.

Основною метою медикаментозного лікування остеопорозу є запобігання переломам. Однак при переломі, який виник, також важливо сприяти швидкому відновному процесу, що перебігає без ускладнень. У той же час ефективність антиостеопоротичних препаратів щодо їх впливу на процеси відновлення кістки в людини вивчено недостатньо. Стронцію ранелат — антиостеопоротичний препарат, який підвищує інтенсивність формування й знижує резорбцію кістки, що сприяє ефективній консолідації переломів. У статті описані 4 випадки переломів, що не зросталися протягом 20 місяців. Лікування стронцію ранелатом (2 г/сут) від 6 тижнів до 6 місяців сприяло консолідації кістки в усіх чотирьох випадках. Експерименти на тваринах підтвердили позитивний вплив стронцію ранелату на відновлення кісткової тканини завдяки поліпшенню її стану й мікроархітектоніки в районі перелому. Описані тут клінічні випадки, навіть без рандомізованого контролю, дають нову інформацію про клінічну ефективність медикаментозного лікування остеопорозу щодо консолідації переломів. Необхідне проведення подальших досліджень у цьому напрямку. Ефективне лікування переломів, особливо у хворих із постменопаузальним остеопорозом, є важливою проблемою ортопедичних досліджень. Наведені в статті клінічні й експериментальні дані свідчать про те, що стронцію ранелат поліпшує мікроархітектоніку кісткової тканини й прискорює процес консолідації переломів. Позитивний вплив лікування остеопорозу на консолідацію переломів є цікавим фактом і заслуговує на подальше клінічне вивчення.

Osteoporosis drugs are prescribed to prevent fragility fractures, which is the principal aim of the management of osteoporosis. However, if fracture does occur, then it is also important to promote a fast and uneventful healing process. Despite this, little is known about the effect of osteoporosis drugs on bone healing in humans. Strontium ranelate is an osteoporosis agent that increases bone formation and reduces bone resorption and may therefore be beneficial in fracture healing. We report four cases of fracture non-union for up to 20 months. Treatment with strontium ranelate (2 g/day) for between 6 weeks and 6 months appeared to contribute to bone consolidation in the four cases. Animal studies support beneficial effects of strontium ranelate on bone healing via improvement of bone material properties and microarchitecture in the vicinity of the fracture. The clinical cases described herein provide new information on these effects, in the absence of randomized controlled studies on the clinical efficacy of pharmacological treatments in osteoporosis in fracture repair. Further studies are necessary. Fracture healing is an important topic in orthopedic research and is also a concern for patients with postmenopausal osteoporosis. Evidence from case reports and animal studies suggests that strontium ranelate improves bone microarchitecture and accelerates fracture healing. A positive effect of osteoporosis treatments on bone healing is an interesting possibility and merits further clinical research.

Введение

Остеопороз широко распространен среди лиц пожилого возраста. Он характеризуется снижением прочности костей и увеличением риска остеопоротических переломов, что существенно повышает уровень заболеваемости и смертности [1, 2]. Основной целью медикаментозного лечения остеопороза является предотвращение переломов.

Приблизительно у 40 % женщин и 13 % мужчин в США могут возникать переломы в возрасте старше 50 лет [1]. Смертность в течение пяти лет после переломов бедренной кости или позвонков на 20 % превышает популяционную смертность лиц без переломов [1]. По определению лица с повышенным риском возникновения переломов должны получать антиостеопоротические препараты. У больных с остеопорозом происходит замедление консолидации переломов и затянут период восстановления функции [3]. Вот почему так важно выяснить влияние лечения остеопороза на восстановление целостности кости. Действительно, в данном контексте идеальное лечение остеопороза должно предотвращать возникновение переломов и способствовать их быстрой консолидации. Считается общепризнанным, что некоторые антирезорбтивные препараты, в том числе бисфосфонаты, могут препятствовать процессам сращения кости [4, 5]. С другой стороны, высказываются предположения о том, что препараты, стимулирующие формирование кости, могут оказывать положительное влияние на лечение переломов [5].

Стронция ранелат, обладая двойным влиянием на формирование и резорбцию кости [6], улучшает микроархитектонику костной ткани. Этот препарат рекомендован для предупреждения переломов позвонков и бедренной кости при постменопаузальном остеопорозе. Экспериментальными исследованиями было показано улучшение сращения переломов и консолидации костных отломков под влиянием стронция ранелата, сопряженное с повышением качества костной ткани и улучшением ее микроархитектоники. В этой статье мы приводим данные о четырех клинических случаях несращения переломов длинных (трубчатых) костей у мужчин и женщин, которые консолидировались после применения стронция ранелата.

Обследуемые больные

Клинический случай № 1

Женщина 52 лет с идиопатическим остеоартрозом тазобедренного сустава после оперативного вмешательства на бедренной кости. Для облегчения доступа к тазобедренному суставу выполнена остеотомия и фиксация винтами. Через 6 месяцев больная пожаловалась на усиление болей и нарастающее ограничение объема движений в тазобедренном суставе. На контрольной рентгенограмме видно отсутствие консолидации в области остеотомии и частичная потеря костной ткани. Через 12 месяцев после оперативного вмешательства выявлено образование псевдоартроза большого вертела бедренной кости (рис. 1А). Больной назначено лечение стронция ранелатом (2 г/сут) и аналгетиками. Во время консультации после 3 и 6 месяцев лечения больная существенных жалоб не предъявляла. На рентгенограмме видны признаки консолидации кости (рис. 1В, 1С).

Клинический случай № 2

Женщина 63 лет с переломом в нижней трети большеберцовой кости после падения. После 4 недель иммобилизации в гипсовой повязке отмечена потеря правильного сопоставления костных отломков. Большеберцовая кость была фиксирована пластиной и винтами. Через некоторое время понадобилось повторное вмешательство в связи с несостоятельностью фиксирующих материалов. Был применен дополнительный наружный фиксатор из собственной пересаженной кости и назначены факторы роста. Через 4 месяца фиксатор был удален, и больной было разрешено передвигаться в гипсовой повязке. На контрольных рентгенограммах выявлено образование псевдоартроза (рис. 2А). Был назначен стронция ранелат (через 20 месяцев после перелома) и планировалось еще одно оперативное вмешательство. Во время следующего обследования через 6 месяцев на рентгенограммах отмечена консолидация перелома. У больной исчезли боли и связанные с ними клинические симптомы (рис. 2С, 2D).

Клинический случай № 3

Мужчина 25 лет с переломом лучевой кости после падения. Проведена репозиция отломков кости и их фиксация пластиной. Через 4 недели после оперативного вмешательства у больного возникли сильные боли. На рентгенограмме выявлена выраженная резорбция костных отломков в зоне перелома (рис. 3А). Назначены стронция ранелат и аналгетики.

Во время следующего контрольного посещения через 6 недель после начала приема стронция ранелата на рентгенограмме видно образование костных мостиков в зоне перелома. Боли у больного прошли (рис. 3В).

Клинический случай № 4

Мужчина 47 лет с открытым переломом большеберцовой кости в результате падения с мотоцикла. После удачного сопоставления отломков проведена наружная фиксация. Больной был выписан, ему назначены аналгетики, препараты для профилактики тромбоэмболии и антибиотики. Через 6 месяцев наружный фиксатор был снят, однако признаков консолидации или образования костной мозоли не выявлено. Через 8 месяцев после перелома большеберцовая кость была фиксирована штифтом, введенным на всю длину костномозгового канала, одновременно выполнена остеотомия малоберцовой кости. Четыре месяца спустя все еще сохранялся псевдоартроз (рис. 4А). Больному был назначен стронция ранелат. Через 5 месяцев на рентгенограммах видны четкие признаки консолидации, клиническое состояние больного значительно улучшилось. Через 9 месяцев на контрольных рентгенограммах отмечена полная ликвидация псевдоартроза (рис. 4В). Больной жалоб не предъявляет.

Обсуждение

Приведенные клинические случаи подтверждают гипотезу о том, что стронция ранелат оказывает выраженное положительное влияние на сращение переломов у людей. Учитывая механизм действия, одновременно с лечением остеопороза нами отмечена стимуляция образования костной мозоли, дифференциация хондроцитов или остеобластов, образование капилляров, а также положительное влияние на степень чувствительности к механическим нагрузкам [7]. Все эти эффекты однозначно оказали положительное влияние как на длительность сращения переломов, так и на вероятность возникновения осложнений.

Стронция ранелат — это единственный, используемый при лечении остеопороза препарат, который влияет на процессы как резорбции, так и формирования костной ткани [6]. Он представляет собой соединение органической кислоты (ранеловой кислоты) с двумя стабильными атомами стронция. Препарат повышает активность остеобластов путем стимуляции их деления и снижает уровень апоптоза остеобластов, увеличивая тем самым продолжительность их жизни [8, 9]. В то же время он угнетает активность остеокластов, о чем свидетельствуют снижение экспрессии маркеров функцио-нирования остеокластов и уменьшение характерного для резорбции разрушения цитоскелета [10, 11]. Имеются данные о том, что у кроликов стронция ранелат повышает уровень апоптоза остеокластов [12, 13].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано положительное влияние этого препарата на массу, качество и прочность кости [10, 11, 14]. Стронция ранелат улучшает ремоделирование кости, что способствует улучшению микроархитектоники и повышению качества костной ткани [15, 16], а также способствует эндохондральной оссификации [17]. Все это положительно влияет на консолидацию переломов. В клинических исследованиях, проведенных с участием женщин с постменопаузальным остеопорозом, было показано улучшение микроархитектоники трабекулярной и кортикальной костной ткани [18, 19]. Вторая фаза сращения переломов (фаза формирования кости) также активируется за счет стимулирования дифференциации остеогенных клеток-предшественников в области формирования костной мозоли [20]. Эти данные стали для нас научным обоснованием назначения стронция ранелата нашим больным.

Потенциальная возможность стронция ранелата ускорять сращение переломов была показана в ряде экспериментальных исследований [17, 20–22]. Так, влияние стронция ранелата на сращение переломов определяли в двух исследованиях на животных [17, 20]. Эффективность стронция ранелата сравнивали с таковой терипаратида на крысах с экспериментальным остео­порозом (овариэктомированные крысы) с закрытыми переломами в районе диафиза. У крыс, получавших стронция ранелат, резистентность костной мозоли к скручиванию была выше, чем у контрольных (не получавших лечение) овариэктомированных крыс (Р < 0,05). Повышение резистентности к скручиванию не было отмечено у крыс, получавших терипаратид. В то же время объем костной мозоли был больше у крыс обеих получавших лечение групп. Эти данные указывают на более высокое качество образующейся в мозоли костной ткани у крыс, получавших стронция ранелат. Влияние лечения стронция ранелатом в течение 4 или 8 недель на регенерацию кости определяли у овариэктомированных крыс с переломами большеберцовой кости [17]. У крыс, получавших стронция ранелат, были статистически достоверно выше значения механических показателей кости (выдерживаемая нагрузка, прочность, абсорбция энергии), чем у не получавших лечения животных, а также лучше микроархитектоника костной ткани (по данным микрокомпьютерной томографии). Дальнейшим подтверждением возможностей стронция ранелата являются данные двух экспериментальных исследований его влияния на приживление имплантата [21, 22]. Стронция ранелат достоверно (и дозозависимо), по сравнению с не получавшими лечения животными улучшает свойства костной ткани и ее микроархитектонику в зоне титанового имплантата [21, 22].

Имеется ряд факторов, которые ограничивают возможность сделать окончательные выводы на основании анализа представленных нами клинических случаев. Мы отдаем себе отчет в том, что невозможно исключить другие факторы (нагрузки, репозиция отломков, длительность консолидации, индивидуальные особенности физиологии костной ткани), которые также могут оказывать влияние на сращение переломов у наших больных.

По нашим данным, представленные в этой работе четыре клинических случая являются первой публикацией о положительном влиянии стронция ранелата на консолидацию переломов у людей. Несмотря на приведенные выше ограничения, эти клинические случаи свидетельствуют о потенциальной возможности и обосновываются доклиническими исследованиями на экспериментальных животных. Для более детальной оценки эффективности применения стронция ранелата при лечении переломов необходимо проведение дополнительных исследований.

Список литературы

1. Cooper C. The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life // Am. J. Med. — 1997. — 103. — 12S-17S.

2. Sambrook P., Cooper C. Osteoporosis // Lancet. — 2006. — 367. — 2010-2018.

3. Nikolaou V.S., Efstathopoulos N., Kontakis G. et al. The influence of osteoporosis in femoral fracture healing time // Injury. — 2009. — 40. — 663-668.

4. Mashiba T., Hirano T., Turner C.H. et al. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib // J. Bone Miner. Res. — 2000. — 15. — 613-620.

5. Lehman R.A. Jr, Dmitriev A.E., Cardoso M.J. et al. Effect of teriparatide [rhPTH (1, 34)] and calcitonin on intertransverse process fusion in a rabbit model // Spine. — 2010. — 35. — 146-152.

6. Marie P.J., Ammann P., Boivin G. et al. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone // Calcif. Tissue Int. — 2001. — 69. — 121-129.

7. Aspenberg P. Drugs and fracture repair // Acta Orthop. — 2005. — 76. — 741-748.

8. Brennan T.C., Rybchyn M.S., Green W. et al. Osteoblasts play key roles in the mechanisms of action of strontium ranelate // Br. J. Pharmacol. — 2009. — 157. — 1291-1300.

9. Fromiguee O., Hay E., Barbara A. et al. Calcium sensing receptor-dependent and receptor-independent activation of osteoblast replication and survival by strontium ranelate // J. Cell. Mol. Med. — 13. — 2189-2199.

10. Baron R., Tsouderos Y. In vitro effects of S12911-2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation // Eur. J. Pharmacol. — 2002. — 450. — 11-17.

11. Bonnelye E., Chabadel A., Saltel F. et al. Dual effect of strontium ranelate: stimulation of osteoblast differentiation and inhibition of osteoclast formation and resorption in vitro // Bone. — 2008. — 42. — 129-138.

12. Hurtel-Lemaire A.S., Mentaverri R., Caudrillier A. et al. The calcium-sensing receptor is involved in strontium ranelate-induced osteoclast apoptosis. New insights into the associated signaling pathways // J. Biol. Chem. — 2009. — 284. — 575-584.

13. Mentaverri R., Yano S., Chattopadhyay N. et al. The calcium sensing receptor is directly involved in both osteoclast differentiation and apoptosis // FASEB J. — 2006. — 20. — 2562-2564.

14. Takahashi N., Sasaki T., Tsouderos Y. et al. S12911-2 inhibits osteoclastic bone resorption in vitro // J. Bone Miner. Res. — 2003. — 18. — 1082-1087.

15. Ammann P., Badoud I., Barraud S. et al. Strontium ranelate treatment improves trabecular and cortical intrinsic bone tissue quality, a determinant of bone strength // J. Bone Miner. Res. — 2007. — 22. — 1419-1425.

16. Bain S.D., Jerome C., Shen V. et al. Strontium ranelate improves bone strength in ovariectomized rat by positively influencing bone resistance determinants // Osteoporos. Int. — 2009. — 20. — 1417-1428.

17. Li Y.F., Luo E., Feng G. et al. Systemic treatment with strontium ranelate promotes tibial fracture healing in ovariectomized rats // Osteoporos. Int. In press. — 2010.

18. Arlot M.E., Jiang Y., Genant H.K. et al. Histomorphometric and microCT analysis of bone biopsies from postmenopausal osteoporotic women treated with strontium ranelate // J. Bone Miner. Res. — 2008. — 23. — 215-222.

19. Rizzoli R., Laroche M., Krieg M.A. et al. Strontium ranelate and alendronate have differing effects on distal tibia bone microstructure in women with osteoporosis // Rheumatol. Int. In press. — 2010.

20. Habermann B., Kafchitsas K., Olender G. et al. Strontium ranelate enhances callus strength more than PTH 1-34 in an osteoporotic rat model of fracture healing // Calcif. Tissue Int. — 2010. — 86. — 82-89.

21. Maimoun L., Brennan T.C., Badoud I. et al. Strontium ranelate improves implant osseointegration // Bone. — 2010. — 46. — 1436-1441.

22. Li Y., Feng G., Gao Y. et al. Strontium ranelate treatment enhances hydroxyapatite-coated titanium screws fixation in osteoporotic rats // J. Orthop. Res. — 2010. — 28. — 578-582.