Лечение переломов бисфосфонатами

Препараты бисфосфонаты используются в медицинской практике для лечения болезни ломких костей – остеопороза. Они останавливают разрушительные процессы в костной ткани, блокируя работу особых костных клеток. В результате кости становятся плотнее, но при этом их прочность оставляет желать лучшего. Почему так происходит? Какое влияние оказывают бисфосфонаты на другие органы и системы человеческого организма? Существует ли безопасная альтернатива их приёму?

Костная ткань – механизмы самообновления

Костная ткань – живая самообновляющаяся структура. В ней постоянно осуществляются два взаимообратных процесса: разрушение старых нежизнеспособных участков кости, лишившихся кровоснабжения, и созидание на их месте новой ткани. Выполняют эти работы две группы костных клеток – остеокласты и остеобласты. Первые разбирают костную ткань по кирпичикам, вторые восстанавливают её. Насколько прочной будет кость, зависит от слаженности действий демонтажников и строителей.

Руководят работой бригад различные гормоны. Так, глюкокортикоиды подавляют процессы образования костной ткани, негативно влияя на функции остеобластов и приобретение ими специализации. Эстрогены тормозят работу остеокластов и замедляют «разборы завалов». Прогестагены блокируют рецепторы к глюкокортикоидным гормонам, тем самым снижая их пагубное влияние на процесс костеобразования. Тестостерон продлевает жизнь костных клеток, стимулирует деятельность остеобластов, увеличивает их численность. Не остаётся в стороне и щитовидная железа. Её гормоны усиливают разрушительные процессы в костях.

Какое влияние на все эти процессы оказывают препараты бисфосфонаты?

Препараты бисфосфонаты – влияние на метаболизм костной ткани

Препараты бисфосфонаты были созданы около 120 лет назад. Они представляют собой искусственные аналоги пирофосфатов. Последние являются составной частью межклеточного вещества костной ткани и обладают способностью тормозить её разрушение, воздействуя на остеокласты.

Первоначально свойство бисфосфонатов препятствовать кристаллизации и отложению солей кальция было использовано в промышленности для борьбы с накипью и ржавчиной. И только 50 лет назад учёные попытались применить его для регуляции процессов кальцификации и декальцификации человеческого организма. Оказалось, что препараты бисфосфонаты способны подавлять работу клеток, осуществляющих демонтаж костной ткани.

Казалось бы, вот оно – решение: выключить разрушительные процессы, и надёжная профилактика переломов обеспечена. Но на деле всё оказалось не столь радужно.

Побочные эффекты бисфосфонатов

Приём препаратов, останавливающих деструктивные процессы в костях, обнаружил большое количество ранее неизвестных серьёзных последствий. Побочные эффекты бисфосфонатов затрагивали не только костную систему, но и сердце, пищеварительные органы, глаза и прочее. Опасные для здоровья явления,вызванные названными препаратами, встречались в 8–27% случаев. Вот некоторые из них.

1. Остеонекроз челюсти

При такой патологии костная ткань челюсти разрушается, оголяются отдельные её участки, зубы начинают шататься и выпадают. При этом человек страдает от мучительнейшей боли, отёков.

2. Атипичный перелом бедра

Это редко встречающиеся переломы тела бедренной кости –диафизарные и подвертельные. Из-за жёсткого подавления разрушительных процессов травмированные участки кости (с микротрещинами) своевременно не замещаются на новую ткань. В самых слабых местах кость ломается.

3. Рак пищевода

Препараты бисфосфонаты для лучшего усвоения рекомендуется принимать на пустой желудок за 30 минут до приёма пищи. Это провоцирует заброс желудочного сока с содержащимся в нём лекарственным веществом в пищевод.Бисфосфонаты обладают щелочными свойствами. Воздействуя на слизистую мышечной трубки, они становятся причиной развития, в лучшем случае, эрозии или язвы, а в худшем – рака.

4. Нарушение работы ритма сердца

Патология опасна тем, что приводит к изнашиванию миокарда и развитию сердечной недостаточности.

5. Воспалительные заболевания глаз

Препараты бисфосфонаты стимулируют синтез медиаторов воспаления.

Тормозя работу остеокластов, разработчики бисфосфонатов неучли один факт: остеокласты связаны сигнальными путями с остеобластами. Если первые лишаются возможности выполнять свою работу, то и вторые останутся безработными. Процессы обновления в костной ткани прекратятся. Плотная, но слабая старая кость легко сломается от любого неосторожного движения, что уже подтверждено многочисленными случаями из медицинской практики.

Чем заменить препараты бисфосфонаты?

Сейчас уже для многих специалистов очевидно: препараты бисфосфонаты не только не укрепляют кости, но и способствуют их переломам, а кроме того, негативно сказываются на состоянии всего организма. Есть ли безопасная альтернатива им?

Отечественные учёные пошли по другому пути: они не стали сдерживать нужную и важную работу остеокластов, а решили подстегнуть работу костных строителей, увеличить численность их бригад. Лучше всего с этим справится гормон анаболического действия – тестостерон. К сожалению, с возрастом его выработка резко снижается. Особенно это критично для женского организма,поскольку в нём изначально синтезируется мало андрогена. Приём синтетического заменителя человеческого гормона, конечно, решит эту проблему, но, также как и бисфосфонаты, вызовет массу тяжёлых побочных действий вплоть до онкологии.

А что если не замещать гормон, а стимулировать выработку собственного? Именно так и поступили российские разработчики препаратов для укрепления костей. В состав своих остеопротекторов они включили натуральный компонент, который в организме человека служит материалом для создания тестостерона.

Ожидания учёных оправдались: кости, действительно, становились плотнее, прочнее. В них закрывались полости.

Препараты бисфосфонаты – не панацея от возрастных патологий костной ткани. Они грубо вмешиваются в естественные физиологические процессы человеческого организма и нарушают их плавное течение.

Как избежать болей в суставах?

О том, как избежать болей в суставах, никто не задумывается – гром-то не грянул, зачем ставить громоотвод. Между тем от артралгии – так называется этот вид боли – страдают половина людей старше сорока лет и 90 % тех, кому больше семидесяти. Так что профилактика боли суставов – то, о чем стоит подумать, даже если вы…

Власть гормонов. Какие активные вещества регулируют восстановление хряща?

Состояние человека, слаженность работы органов его тела во многом определяются гормональным балансом. Восстановление хряща также подчинено влиянию вездесущих регуляторов жизни. Без нормализации гормонального фона полноценная регенерация сустава невозможна. За какие нити дёргает невидимый кукловод – эндокринная система, воздействуя на хрящевую ткань? Тестостерон Этот гормон вырабатывается половыми железами и корой надпочечников, как в…

Перелом лодыжки: секреты скорого восстановления для тех, кому некогда болеть

Перелом лодыжки (щиколотки) – одна из самых распространённых травм голеностопа. Её диагностируют в 75% случаев. Чтобы его получить, достаточно подвернуть ногу, неудачно упасть или неправильно приземлиться на ступни при прыжке с высоты. Такое повреждение лишает работоспособности на 4–12 недель. Чаще других от перелома щиколотки страдают дети, спортсмены и любительницы высоких каблуков. Как проявляет себя травма…

О ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Пусть всегда будет солнце! Для чего нужен витамин Д?

Солнечный свет для человека – не только источник хорошего настроения, радости и счастья. При его попадании на сетчатку глаза и кожу в организме запускается большое количество физиологических процессов, например, синтез кальциферола. Для чего нужен витамин Д, помимо улучшения всасывания кальция? Как компенсировать его дефицит, если пребывание под ультрафиолетовыми лучами солнца нежелательно для человека? Для…

Источник

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

Резорбция. В костной ткани есть особые клетки, которые называются остеокластами. Основная их роль заключается в том, чтобы выделять вещества, разрушающие минеральный скелет кости, приводя его к эрозии. В обычное время эти клетки находятся в «спящем» состоянии, но в фазу резорбции они активируются с помощью особых молекул, продуцируемых предшественниками остеобластов, и начинают выполнять свою работу.
Инверсия. Во время этой фазы мононуклеары удаляют все разрушенные ткани, подготавливая площадку для реконструкции.
Восстановление. Восстановление минерального матрикса кости происходит за счет действия других клеток — остеобластов, которые синтезируют органические вещества, составляющие матрикс костной ткани.
Состояние покоя. В состоянии покоя костная ткань не проявляет клеточной активности или проявляет ее минимально. Основные биохимические процессы «ждут» нового витка цикла ремоделирования.

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

Боль.
Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.

Клодронат

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
Головные боли.
Зуд кожи.
Сыпь.
Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

Источник