Кальцитонин при переломах
Хрящи
играют важную роль в функционировании
опорно-двигательной функции организма.
Пластинка роста и вторичные центры
окостенения являются основными центрами
костного роста, и рост кости следует за
процессом окостенения хрящевой полости.
Процесс хрящеобразования способствует
остеогенезу, высвобождая необходимое
пространство и секретируя паракриновые
вещества. Другим видом хрящей, который
также играет важную роль в функционировании
опорно-двигательной системы, является
суставной хрящ. Этот вид хрящей дает
соединениям необходимую эластичность
для ослабления вибраций при движении
и мышечной активности. И, наконец,
важнейшей функцией хрящей является
образование костной мозоли. Заживление
перелома происходит в результате
процесса окостенелости полости хряща,
за исключением некоторых случаев
(например, стабильная внутренняя фиксация
переломов).
Важное
значение кальциотропных гормонов в
общей функции хрящевой ткани и, в
особенности, в процессах заживления
при переломах не было глубоко изучено
до недавнего времени.
Влияние
кальцитонина на кальциноз пластинки
роста было продемонстрировано в
экспериментах in vitro на первичных культурах
хондроцитов пластинок роста курицы.
Влияние кальцитонина на пластинки роста
также может быть экспериментально
изучено у подрастающих мышей, так как
метаболическая функция пластинки роста
очень значительна во время роста. При
использовании мышиной модели растущего
скелета 40 мышам мужского пола в возрасте
5 дней ежедневно подкожно вводили 0.2 МЕ
кальцитонина лосося, в то время как
остальным 40 мышам вводили плацебо.
Пластинка роста и метафиз проксимальной
большеберцовой кости исследовались
гистологически и гистоморфометрически
на 7, 14, 21 и 28 дни с начала исследования.
Измерялись толщина пластинки роста,
клеточное число колонок репродуктивной
зоны, вес животного и длина правой
большеберцовой кости. Ускорение
скелетного роста обнаружилось у животных,
которым вводился кальцитонин, что
выражалось в увеличении толщины пластинки
роста, увеличении клеточного числа
растущего хряща и увеличении длины
большеберцовой кости (Рис. 1). Данные
результаты совпадали с данными других
исследователей.
In
vitro исследования хондроцитарных культур
с использованием низких концентраций
кальцитонина (0.5%) в виде щитовидного
экстракта показали более чем двукратный
рост клеточной пролиферации и значительное
увеличение выработки гликозаминогликана.
Аналогичные результаты при приеме
кальцитонина были обнаружены при
образовании компонентов костной матрицы,
таких как протеогликены и коллаген II
типа.
Действие
кальцитонина на костную ткань в области
метафиза проявляется в развитии
качественной костной массы в области
диафиза, при этом кортикальная кость
обладает более качественными показателями,
чем у животных, не принимавших кальцитонин.
Рис.
1. Изменение длины большеберцовой кости
(мм) во время исследования. По сравнению
с группой плацебо в группе кальцитонина
скелетарный рост увеличен.
Влияние кальцитонина на суставной хрящ
Учитывая
положительное влияние кальцитонина на
пластинку роста и заживление переломов,
логично предположить, что этот гормон
оказывает действие и на суставной хрящ,
в особенности при остеоартрите. До сих
пор обсуждается сравнительная значимость
процессов хрящеобразования и
костеобразования в момент возникновения
остеоартрита и при его прогрессировании.
В
экспериментальном исследовании на
кроликах, у которых различными методами
были созданы нарушения хряща, было
показано, что кальцитонин оказывает
защитное действие на хрящи, и такое
действие превосходит по силе действие
противовоспалительных препаратов.
Костная ткань, синовиальный и суставной
хрящи находятся в состоянии гиперметаболизма,
которое развивается в нестабильных
соединениях. Усиленные процессы
костеобразования, вероятно, оказывают
влияние на процессы хрящеобразования.
Во время проведения экспериментального
исследования на собаках с остеоартритом
было отмечено раннее и продолжительное
увеличение содержания маркеров резорбции
кости в моче и сыворотке. Кальцитонин
значительно снижал уровни этих маркеров
и степень тяжести проявлений остеоартрита.
Чем дольше продолжался прием кальцитонина,
тем меньше было областей поражения
остеоартритом (Рис. 2). При использовании
модели кроликов с экспериментальным
остеоартритом, у животных, лечившихся
инъекциями кальцитонина, были отмечены
четко выраженная регенерация поверхности
суставного хряща, увеличение слоев
гиалиновой зоны и уменьшение образований
остеофитов.
В
in vitro культурах хондроцитов бедра и
колена пациентов с остеоартритом,
кальцитонин снижал коллагенолитическую
активность и существенно стимулировал
присоединение хондроцитов к фибронектину.
Рис.
2. Изменения молярного соотношения
пиридолина (Pyr)/ деоксипиридолина (D-Pyr)
в различные промежутки времени после
операции иссечения крестообразной
связки (ACLT) или SHAM-операции ( Manicourt et al.
1999)
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник
Одной из важнейших проблем здравоохранения в экономически развитых странах является остеопороз. В США ежегодно возникает 44 млн новых случаев заболевания, приводящих к 1,5 млн переломов. Примерно 40% женщин и 13% мужчин европеоидной расы в возрасте старше 50 лет переносят по крайней мере один клинически выраженный перелом. Частота остеопоретических переломов позвоночника у женщин после 50 лет достигает 25% и более, а к 90-му году жизни остеопоретические переломы бедра переносят треть женщин и 17% мужчин. В связи с постарением населения ожидается, что к 2050 году количество переломов бедра увеличится в 4 раза по сравнению с 1990 годом.
Остеопороз и остеопоретические переломы обычно рассматривают как патологию, характерную для женщин в постменопаузе и лиц пожилого возраста. Однако он достаточно часто встречается и у мужчин, на долю которых приходится примерно 20% всех случаев данной патологии и около 30% обусловленных ею переломов бедра. Риск остеопороза повышен у лиц, страдающих ревматическими заболеваниями, и у мужчин с раком предстательной железы. Развитию остеопороза могут способствовать и другие эндокринные, воспалительные, гематологические, онкологические и желудочно-кишечные заболевания, неправильное питание, вредные привычки и лекарственные средства. Так, по данным Национального центра статистики здоровья США, у 20% больных, страдающих остеопорозом, его причиной являются кортикостероиды. Согласно результатам мета-анализа, включавшего в общей сложности около 90 клинических исследований, к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышению риска переломов приводит прием глюкокортикоидов в дозе, эквивалентной более 5 мг преднизолона в сутки на протяжении 3— 6 месяцев.
Анализ британской базы данных General Practice Research (UK GPRD), включающей 244 235 пациентов, получавших пероральную терапию глюкокортикоидами, показал, что повышенный риск позвоночных и непозвоночных переломов наблюдается даже при приеме низких доз этих препаратов (менее 2,5 мг преднизолона в сутки). В дозах свыше 2,5 мг в день также повышается риск переломов бедра. Риск переломов в большей степени зависит от суточной, а не кумулятивной дозы глюкокортикоидов, поэтому даже короткий курс лечения высокими дозами этих препаратов может быть чреват серьезными последствиями. Частота переломов при стероидном остеопорозе достигает 30—50%.
Остеопоретические переломы ассоциируются с высоким уровнем инвалидизации и смертности: 14—36% лиц пожилого возраста, перенесших переломы бедра на фоне остеопороза, умирают в течение первого года. Эти переломы являются причиной смерти 2,8% людей среднего возраста. Переломы позвоночника ассоциируются у женщин с выраженным увеличением смертности от сопутствующих заболеваний, например патологии легких вследствие развития кифоза, приводящего к увеличению нагрузки на легкие. У лиц, перенесших перелом позвоночника, в 4 раза увеличивается риск повторных переломов позвоночника и в 2 раза — переломов бедра.
В США только прямые затраты здравоохранения, связанные с остеопорозом, составляют около 17 млрд долларов в год.
Учитывая множественные факторы риска и медицинские, социальные и экономические последствия остеопороза, в настоящее время его выявлению и лечению придается большое значение. Этим обусловлен и поиск эффективных препаратов с антирезорбтивным и стимулирующим костеобразование действием. Важное место среди них принадлежит синтетическому кальцитонину лосося, выпускаемому фармацевтической компанией Новартис под торговым названием Миакальцик.
Синтетический кальцитонин лосося уже на протяжении более 25 лет успешно используется для лечения остеопороза, болезни Педжета и гиперкальциемии.
Он представляет собой полипептид, в состав которого входят 32 аминокислоты, и по активности примерно в 40 раз превосходит кальцитонин человека — эндогенный гормон, секретируемый пара-фолликулярными клетками щитовидной железы. Основной функцией кальцитонина является поддержание гомеостаза кальция. Он угнетает резорбцию костной ткани за счет прямого влияния на остеокласты и их предшественники. Механизм действия кальцитонина обусловлен взаимодействием со специфическими рецепторами на остеокластах. Наряду со снижением костной резорбции он оказывает и остеогенный эффект. Установлено, что кальцитонин стимулирует репаративные процессы при переломах костей. Лечение синтетическим кальцитонином лосося приводит к повышению МПКТ, снижению количества маркеров костного обмена и снижению риска переломов.
В экспериментах на животных показан ряд других положительных эффектов кальцитонина, в т.ч. противовоспалительный и антиатеросклеротический. Продемонстрировано анаболическое действие кальцитонина на регенерацию хряща при модели остеоартрита. Полагают, что анаболический эффект кальцитонина может быть обусловлен ингибирующим действием на апоптоз остеоцитов и остеобластов.
Очень важным преимуществом Миакальцика перед другими препаратами является наличие анальгезирующего эффекта, не зависимого от влияния на костную резорбцию. Механизм анальгезирующего действия до конца не выяснен. Предполагают, что он связан с непосредственным влиянием кальцитонина на специфические рецепторы в ЦНС. Кроме того, показано, что препарат способствует продукции эндогенных опиатов (в-эндорфина, динорфина, энкефалинов) и периферических альдогенных факторов (гистамина, серотонина, кининов, простагландинов, ацетилхолина и др.), вызывает изменение уровня внутриклеточного кальция в ЦНС и медиаторов, принимающих участие в передаче болевых импульсов. Следует отметить, что обезболивающее действие Миакальцика проявляется раньше, чем наступает изменение биохимических показателей метаболизма костной ткани.
Эффективность и безопасность Миакальцика доказаны в двойных слепых рандомизированных исследованиях. Так, в 5-летнем многоцентровом плацебо-контролируемом (42 центра США и 5 центров Великобритании) исследовании PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures), участниками которого были более 1250 женщин в постменопаузальном периоде (45—95 лет), применение Миакальцика в виде назального спрея в дозе 200 МЕ/сут привело к снижению на 36% (р = 0,03) риска переломов позвонков у женщин с остеопоретическими переломами в анамнезе (р = 0,03). У женщин, получавших кальцитонин лосося, также наблюдалось увеличение МПТК в поясничном отделе позвоночника, снижение показателей костной резорбции и прослеживалась тенденция к снижению на 48% частоты переломов шейки бедра (дизайн исследования не предусматривал оценку влияния препарата на риск переломов бедра). По переносимости кальцитонин лосося существенно не отличался от плацебо. Единственным побочным эффектом, который чаще встречался у женщин, принимавших активный препарат, был ринит, который в 97% случаев носил легкий или умеренный характер и не требовал отмены лечения.
Аналогичные результаты были получены и в других меньших по масштабам исследованиях. Согласно результатам метаанализа 14 клинических исследований, кальцитонин позволяет снизить частоту переломов тел позвонков на 55%, а внепозвоночных переломов — на 66%. Наряду с переломами позвонков и бедра кальцитонин лосося позволяет предотвратить и переломы дистального отдела лучевой кости (переломы Коллиса), которые у женщин старше 60 лет обусловлены преимущественно остеопорозом и встречаются чаще, чем переломы бедра.
В многочисленных клинических исследованиях доказана эффективность Миакальцика в профилактике и лечении постменопаузального, постовариэктомического, сенильного, иммобилизационного и стероидного остеопороза. В последнем случае она подтверждена и результатами мета-анализа. Еще в одном мета-анализе показана более высокая затратная эффективность назального кальцитонина по сравнению с этидронатом при применении у женщин в постменопаузе с остеопоретическими переломами в анамнезе.
По данным различных авторов, кальцитонин лосося приводит к повышению МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 1,7—8%. Следует подчеркнуть, что даже при небольшом приросте МПКТ на фоне лечения кальцитонином лосося наблюдается существенное снижение частоты переломов. Это объясняют благоприятным влиянием Миакальцика на микроархитектонику костной ткани и органический матрикс кости. Улучшение качества кости, определяемого с помощью МР-микроскопии в области запястья и бедра, при ежедневном применении 200 МЕ спрея Миакальцика (в сочетании с 500 мг кальция) подтверждено в двухлетнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy). По данным гистоморфометрических тестов у пациентов, получавших Миакальцик, отмечено существенное повышение числа остеобластов на единицу поверхности кости, что свидетельствует о стимулирующем действии препарата на процесс костеобразования.
Кальцитонин лосося занимает важное место в терапии больных ревматическими заболеваниями, у которых развитию остеопороза способствует как хроническое воспаление, так и применение лекарственных средств, прежде всего глюкокортикоидов. У этой категории больных, помимо антиостеопоретической активности Миакальцика, могут иметь значение и его другие системные эффекты. В частности, в экспериментах на животных продемонстрированы противовоспалительные и хондропротективные свойства препарта, что позволяет предположить не только симптоматический, но и модифицирующий эффект Миакальцика у пациентов с остеоартрозом и его способность замедлять прогрессирование заболевания. В ряде работ показано наличие у кальцитонина лосося иммуномодулирующего действия, что способствует нормализации уровня цитокинов, играющих важную роль в патогенезе воспаления и остеопороза при ревматических заболеваниях. Большое значение придают болеутоляющим свойствам препарата. У больных с ревматическими заболеваниями анальгезирующий эффект может быть обусловлен не только прямым действием кальцитонина на рецепторы в ЦНС, но и способностью уменьшать воспаление.
Быстрый и выраженный анальгетический эффект кальцитонина лосося при острых и хронических болях доказан в многочисленных клинических исследованиях, включая двойные слепые и плацебо-контролируемые, у больных с остеопорозом и другой патологией. Результаты открытых контролируемых исследований показали, что анальгетический эффект кальцитонина лосося сохраняется в течение длительного срока (6—12 месяцев). Кроме того, во многих исследованиях применение кальцитонина лосося приводило к значительному снижению потребности в анальгетиках, что имеет особое значение для ревматических больных, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в плане предотвращения и лечения НПВС гастропатии.
Важно, что анальгетический эффект кальцитонина не зависит от пути его введения. Это было доказано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 204 больных остеопорозом, недавно перенесших переломы позвонков, которые получали кальцитонин лосося в течение 30 дней подкожно (50 МЕ/сут) или интраназально (200 МЕ/сут). Возможность применения назального спрея Миакальцик позволяет назначать препарат на длительный срок и существенно сокращать риск развития побочных эффектов. Кроме того, такой режим лечения значительно удобнее для пациентов, что является важным фактором их приверженности терапии.
Разнообразные фармакологические свойства Миакальцика обусловливают неугасающее внимание исследователей к этому препарату уже на протяжении четверти века. Он изучался у пациентов с бронхиальной астмой и острым панкреатитом. Высокая эффективность Миакальцика отмечена у больных псориатическим артритом, причем она не зависела от пути его введения (интраназальный или внутримышечный). Исследователи объясняют терапевтический эффект кальцитонина лосося у данной категории больных комплексным действием препарата — антикатаболическим, анальгетическим, иммуномодулирующим и противовоспалительным и рекомендуют его применение в виде монотерапии или в сочетании с другими лекарственными средствами как при активных, пролиферативно-воспалительных формах псориатического артрита, так и поздних, костно-деструктивных вариантах течения заболевания.
Накопленный к настоящему времени опыт клинического применения Миакальцика свидетельствует в пользу его назначения по крайней мере двум категориям онкологических больных:
■ больным с умеренным, тяжелым остеопорозом с наличием переломов (в т.ч. свежих компрессионных переломов тел позвонков) и/или болевого синдрома;
■ больным с костными метастазами, миеломной болезнью, с наличием болевого синдрома — для быстрого «симптоматического» влияния на боль и гиперкальциемию коротким курсом (до 15 дней) перед назначением патогенетических средств. В настоящее время зарегистрированными показаниями к применению интраназального спрея Миакальцик являются: остеопороз; боли в костях, обусловленные остеолизом и/или остеопенией; костная болезнь Педжета; нейродистрофические заболевания (болезнь Зудека). Инъекции препарата дополнительно рекомендуются при гиперкальциемии и остром панкреатите (в составе комбинированной терапии). Однако вышеприведенные исследования позволяют предположить, что показания к применению кальцитонина лосося будут расширяться. Этому способствует и наличие удобной назальной лекарственной формы Миакальцика, не уступающей по эффективности во многих ситуациях инъекционной, и хорошая переносимость препарата, особенно в виде спрея. В настоящее время разрабатываются и другие лекарственные формы — для перорального и трансдермального введения.
Таким образом, Миакальцик благодаря множественным благоприятным свойствам, по-видимому, ожидает большое будущее.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Опубликовал Константин Моканов
Источник