Бисфосфонаты переломы

Среди периферических остеопоротических переломов наиболее тяжелым является перелом проксимального отдела бедренной кости. С переломами бедра связаны высокие показатели смертности (от 12 до 40% в течение первого года после перелома), инвалидности (до 60%) и стоимости лечения [3].
Эффективность лекарственных препаратов при постменопаузальном остеопорозе оценивается на основании снижения риска переломов на фоне их приема, при этом рассматривается их влияние на МПК, костный обмен (резорбцию и костеобразование), а также качество кости. Все эти характеристики кости имеют отношение к прочности кости, определяющей ее резистентность к переломам.
В настоящее время антирезорбтивная терапия является одним из основных патогенетических видов лечения остеопороза, лидерами которого являются азотсодержащие бисфосфонаты (БФ), из которых в России для клинического применения в настоящее время зарегистрированы алендронат, ризедронат и ибандронат (Бонвива®). Эти три препарата имеют сходный механизм действия, состоящий в снижении повышенного костного обмена и повышении МПК. БФ снижают потерю кости, ингибируя активность остеокластов, уменьшая костеразрушение и нормализуя процессы минерализации, в результате чего костная масса увеличивается. Кроме того, эти медикаменты улучшают структурные свойства кости (сохраняется целостность трабекул и снижается механический стресс), в результате чего увеличивается ее сила и уменьшается риск переломов.
Важным суррогатным маркером снижения риска переломов является динамика МПК на фоне проводимой терапии. Так, повышение МПК в позвоночнике на 6% или бедре на 3% снижает риск переломов позвонков примерно на 39%, внепозвоночных переломов – на 46% [4]. Динамика МПК также используется в качестве суррогатной конечной точки в исследованиях по подтверждению эффективности новых режимов использования препаратов с доказанной эффективностью для профилактики переломов при ежедневном приеме.
До сегодняшнего дня во всех исследованиях, проведенных по изучению влияния любого из БФ на риск переломов, первичной конечной точкой было снижение риска переломов позвонков (клинических и выявленных при рентгеноморфометрии). Однако эти исследования не были разработаны для демонстрации эффективности в отношении внепозвоночных переломов, хотя последние учитывались в качестве нежелательных явлений. Так, например, исследование FIT показало, что алендронат при ежедневном приеме снижал риск переломов позвонков на 47% (p<0,001), а в группе повышенного риска (пациенты, имевшие при включении в исследование Т–критерий <–2,5 в области шейки бедра) отмечалось снижение риска также и внепозвоночных переломов на 36% [5,6]. Исследование VERT NA по изучению другого БФ (ризедроната) показало аналогичное снижение риска переломов позвонков на 41% (p<0,003), а внепозвоночных – на 39% (p=0,02) [7]. Ибандронат также доказал эффективность в отношении переломов позвонков (BONE). Следует отметить, что Бонвива® – единственный препарат, продемонстрировавший это не только при ежедневном приеме, но и при прерывистом, то есть с перерывами между приемами в более чем 2 месяца (62 и 50% соответственно, p=0,0001 и p=0,0006) [8]. Кроме того, на фоне приема ибандроната отмечалось снижение риска внепозвоночных переломов на 69% (p=0,013) в группе женщин с Т–критерием <–3 в области шейки бедра и на 60% (p=0,037) в группе лиц с Т–критерием <–2,5 в поясничном отделе позвоночника и клиническими переломами в течение предшествующих 5 лет.
Эффективность лечения любыми препаратами за­ви­сит от приверженности пациента терапии, то есть от того, насколько долго и правильно пациент принимает лекарство. Терапия БФ связана с рядом неудобств, в частности, необходимостью воздерживаться от завтрака до приема препарата и в течение, как минимум, 30–60 минут после него, а также находиться в вертикальном положении в течение этого времени. Помимо этого, риск развития побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ еще в большей степени снижает и без того низкую приверженность терапии при хронических бессимптомных заболеваниях.
Снижение частоты приема препарата повышает по­казатели приверженности проводимому лечению при различных хронических состояниях. При постменопаузальном остеопорозе женщины также отдавали предпочтение еженедельному режиму терапии по сравнению с ежедневным приемом БФ [9,10]. Применение БФ 1 раз в неделю и реже уменьшало частоту неблагоприятных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с ежедневным приемом; кроме того, увеличивался процент продол­жавших прием препарата в течение года терапии [11].
Исследования по применению БФ 1 раз в неделю были проведены с использованием алендроната и ризедроната, при этом эффективность оценивалась по влиянию более редкого приема на МПК и маркеры костного обмена по сравнению с ежедневным приемом данных препаратов, которые показали сопоставимые результаты для обоих режимов указанных препаратов.
Несмотря на то, что внедрение в клиническую практику режима еженедельного приема БФ привело к по­вышению приверженности терапии, ее показатели, тем не менее, оставались недостаточными. Недавно были получены данные, подтверждающие гипотезу о том, что женщины в постменопаузе приему БФ один раз неделю предпочитают более редкий прием [12]. Таким образом, более редкий прием способен привести к дальнейшему повышению приверженности терапии и, соответственно, улучшению клинических исходов при постменопаузальном остеопорозе.
Антирезорбтивная активность ибандроната в 10 раз выше, чем у алендроната, и в 2 раза выше, чем у ризедроната. В этой связи для оптимизации приверженности пациентов лечению было предпринято исследование по использованию более удобного, чем еженедельный, режима приема препарата Бонвива® один раз в месяц.
Исследование MOBILE было проведено с целью сравнения эквивалентности эффективности и безопасности перорального приема препарата Бонвива®O один раз в месяц и ежедневного приема препарата. Через 1 год средние показатели МПК в поясничном отделе позвоночника увеличились на 4,9% при пероральном приеме ибандроната 150 мг 1 раз/мес. и на 3,9% – при приеме 2,5 мг ежедневно. Достоверное повышение МПК позвоночника, отмечавшееся через 1 год при приеме препарата Бонвива®O один раз в месяц, было подтверждено и через два года исследования (6,6%) по сравнению с 5,0% при ежедневном приеме 2,5 мг. Кро­ме того, отмечалось достоверное увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедра через 1 год терапии, которое сохранялось и в течение второго года лечения. Результаты исследований последовательно подтверждали, что пероральный прием ибандроната не ас­социировался с повышенным риском развития по­боч­ных эффектов и обладал профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо. Отно­си­тельно большие дозы, которые были необходимы для приема препарата один раз в месяц, не оказывали существенного влияния на суммарную переносимость препарата Бонвива®. Исследование MOBILE продемонстрировало хороший суммарный профиль безопасности приема ибандроната один раз в месяц у женщин в постменопаузе [13,14].
Проведенное недавно исследование MOTION показало сопоставимость результатов динамики МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра при еженедельном приеме 70 мг алендроната и ежемесячном приеме 150 мг ибандроната через год терапии. Так, повышение МПК позвоночника составило 5,1 и 5,78%, а в общем показателе бедра 2,94 и 3,03% для ибандроната и алендроната соответственно. Таким образом, более редкий прием препарата Бонвива® не повлиял на эффективность антирезорбтивного лечения [15].
Наличие строгих инструкций по приему БФ, а также заболеваний верхних отделов желудочно–кишечного тракта в фазе обострения, необходимость приема других препаратов натощак сужает круг лиц, которым может быть назначена активная антирезорбтивная терапия. По этой причине стали разрабатываться альтернативные пути введения данных препаратов для лечения постменопаузального остеопороза.
Бисфосфонаты, и, в частности, ибандронат, в течение нескольких лет используются в онкологии для лечения метастазов в кости, сопровождающихся гиперкальциемией. Возможность использования ибандроната для лечения постменопаузального остеопороза в виде внутривенных инъекций была изучена в нескольких программах. Последняя из них (двухлетнее исследование DIVA) показала сопоставимость влияния препарата Бонвива®O на МПК и костные маркеры при различных способах введения – внутривенном по 2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3 месяца в сравнении с ежедневным пероральным приемом 2,5 мг [16]. При этом годовая кумулятивная доза (ГКД) при внутривенном введении составляла 12 мг в год, а при пероральном приеме примерно 5,5 мг/год (2,5мг х 0,006 х 365, где 0,006 – показатель абсорбции ибандроната в ЖКТ, а 365 – количество дней в году). Все пациенты дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Через 2 года лечения в группе, получавшей 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3% по сравнению с 4,8% при ежедневном приеме 2,5 мг (p<0,05). Обе внутривенные дозы препарата показали больший прирост МПК и в области проксимального отдела бедра по сравнению с исходными данными этих групп, а также с ежедневным приемом. Девять из десяти женщин положительно ответили на лечение ибандронатом как при внутривенном, так и пероральном способах его введения. Кроме того пациентки, получавшие 3 мг ибандроната внутривенно, были включены в фазу продления исследования, и через год прирост МПК в пояснице и общем показателе бедра составили 7,0 и 3,3% соответственно по сравнению с исходными данными (p<0,0001) [17].
Измерение маркера костной резорбции СТХ (С–те­ло­пептида коллагена I типа) в сыворотке крови перед внутривенным введением следующей дозы препарата показало, что снижение его уровня было сходным с тем, которое наблюдалось при ежедневном приема ибандроната, при этом через 6 месяцев лечения оно в среднем составило более 50% и находилось ниже верхней границы пременопаузального уровня [16].
Переносимость внутривенного ибандроната была подобна ежедневному пероральному приему, при этом нежелательные явления (НЯ), связанные с приемом ис­следуемого препарата, встречались практически с одинаковой час­то­той – 39,0 и 33,3% соответственно. Следует отметить, что при внутривенном введении ча­ще регистрировался гриппоподобный синдром, но и в этой группе он был отмечен достаточно редко (4,9%) и ассоциировался в основном с первым введением препарата, развивался в течение первых суток после внутривенной инъекции, имел слабую или среднюю степень выраженности и разрешался самостоятельно или после приема жаропонижающих препаратов через 1–2 дня без каких–либо серь­ез­ных последствий для пациенток. НЯ, связанные с по­ра­жением почек, встречались редко (в каждой группе менее чем у 3% женщин), а снижение клиренса креатинина было примерно одинаковым у пациенток всех трех групп (14–17%).
Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск переломов в описанных выше исследованиях специально не изучалось. Во всех исследованиях фиксировались клинические переломы с рентгенологическим подтверждением в качестве НЯ. Проведенный в последующем мета–анализ влияния препарата Бонвива® на внепозвоночные переломы с использованием индивидуальных данных пациенток показал зависимость эффекта от годовой кумулятивной дозы препарата. Важно отметить, что прием ибандроната в режиме 150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет (ГКД 10,8 мг = 150мг х 0,006 х 365 дней) уменьшал риск клинических переломов на 38%, а внутривенное введение с ГКД 12 мг – на 43% по сравнению с ежедневным приемом 2,5 мг (ГКД 5,5 мг) [18].
Таким образом, бисфосфонаты в настоящее время являются препаратами выбора при лечении постменопаузального остеопороза благодаря способности снижать риск переломов позвонков на 41–62% в различных популяциях, а также риск периферических переломов в группах повышенного риска. Возможность использования внутривенного способа введения позволит применять их у пациентов, для которых пероральный прием препарата по тем или иным причинам неприемлем, и, хочется надеяться, поможет повысить приверженность пациентов лечению и добиться хорошего терапевтического эффекта в повседневной клинической практике.

Статья опубликована
при финансовой поддержке компаний ГлаксоСмитКляйн и Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд.

Литература
1. Ismail A.A., O’Neil T.W., Cooper C., et al. Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). //Osteoporos Int.–1998.–V.8–P291–297.
2. Kado D.M., Browner W.S., Palermo L., et al. Vertebral fractures and mortality in older women: The study ofr Osteoporotic Fractures.// Arch.Intern.Med.–1999.–V.159.–P.1215–1220.
3. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. //Рук. по остеопорозу /Под ред. Л.И.Беневоленской.– М.;БИНОМ, 2003.–С. 10–53.
4. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents.// J.Clin. Endocrinol. Metab. –2002.–V.87.–P.1586–1592.
5. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// Lancet.–1996.–V.348.–P.1535–1541.
6. Cummings S.R., Black D.M., Thompson D.E. et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial.// JAMA –1998.–V.280.–P.2077–2082.
7. Harris S.T., Watts N.B., Genant H.K., et al. Effect of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group.// JAMA – 1999. – V.282. – P.1344–1352.
8. Chesnut III C.H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. //J.Bone Miner. Res. – 2004. – V.19. – P. 1241–1249.
9. Kendler D., Kung A.W., Fuleihan Gel H. et al. Patients with osteoporosis prefer once weekly to once daily dosing with alendronate.// Maturitas –2004.–V.48.–P.243–251.
10. Simon J.A., Lewiecki E.M., Smith M.E. et al. Patient preference for once–weekly alendronate 70 mg versus once–daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open–label, cross–over study.// Clin. Ther.–2002.– V.24.–P.1871–1886.
11. Cramer J., Amonkar M.M., Hebborn A. et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis.//Curr. Med.Res. Opin.–2005.–V.21.–P.1453–1460.
12. Emkey R., Koltun W., Beusterien K., et al. Patient preference for once–monthly ibandronate versus once–weekly alendronate in a randomized, open–label, cross–over trial: the Bonviva Alendronate Trial in Osteoporosis.// Curr.Med.Res.Opin.–2005.–V.21.–P.1895–1903.
13. Miller P.D., McClung M., Macovei I. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1–year results from the MOBILE study.// J. Bone Miner. Res. 2005; 20: 1315–11322.
14. Reginster J–Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerability of once–monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2–year results from the MOBILE study.// Ann.Rheum. Dis. 2006; 65:654–661.
15. Miller P.D.,et al. .// J. Bone Miner. Res. 2007; 22(Suppl.1): S351.
16. Delmas P.D., Adami S., Strugala C., et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 1–year findings from the DIVA Study.//Arthritis Rheum. – 2006. – V.54. – P.1838–1846.
17. Lewiecki M., et al. Bone –2007.–V.40.(Suppl.2.).– S301–S302.
18. Cranney A. Wells G., Adachi R. Non–vertebral fracture reduction with high– versus low–dose ibandronate: meta–analysis of individual patient data.//Ann Rheum Dis –2007.–V66(Suppl.2):681.